膀胱癌灌注治療相關局部不良反應的預防與治療

陳冠球，劉 楠，范晉海

(西安交通大學第一附屬醫院泌尿外科，陜西西安 710061)

75%的膀胱癌為非肌層浸潤性膀胱癌，其主要的治療方法為經尿道膀胱腫瘤切除聯合膀胱內灌注治療。膀胱灌注治療可預防腫瘤的復發和進展，但也可產生相應的不良反應。尤其是較高的局部不良反應的發生率影響了患者治療的依從性，導致部分患者中途放棄灌注治療，進而影響了膀胱癌的治療效果[1]。目前大家更多關注的是藥物對預防腫瘤復發和進展的療效，卻忽略了藥物相關局部不良反應的處置。在此，我們回顧了有關膀胱灌注治療的文獻，旨在提供預防與處理的建議，降低灌注相關局部不良反應的發生率。

1 膀胱灌注治療的不良反應

膀胱灌注治療不良反應分為局部不良反應和全身不良反應[2]。局部不良反應常由于藥物直接接觸膀胱黏膜引起，發生率較高，表現為化學性膀胱炎(排尿困難、尿頻、尿急、尿痛、血尿)、皮疹、肉芽腫性前列腺炎、附睪炎、膀胱攣縮、尿道感染[3]。而全身不良反應多因藥物被吸收入血引起，發生率較低，表現為發燒、發冷、流感樣癥狀以及全身感染等。

用于膀胱內灌注治療的藥物主要包括2類：一類是化療藥物，如絲裂霉素、表柔比星、阿霉素、吉西他濱等；另一類是免疫治療藥物主要是卡介苗。研究表明，化療藥物相關局部不良反應與覆蓋在膀胱黏膜上的糖胺聚糖層的損傷有關。而糖胺聚糖層在保護膀胱內皮細胞免受尿液或其他有毒化學物質的傷害方面起著重要作用[4]。歐洲癌癥研究與治療組織(European Organisation for Rearch and Treatmentof Cancer，EORTC)進行的最新的規模最大的研究結果顯示，63%卡介苗灌注治療患者會出現局部不良反應[5]，但原因仍然存在爭議，可能與超敏性炎癥反應或主動感染有關[6]。

2 預防措施

2.1 一般預防措施

2.1.1選擇合適的灌注藥物對于低危患者，化療藥物是最佳選擇。而對于中危及高?；颊撸走x卡介苗灌注治療[7]。但是一篇包含9項隨機臨床對照試驗的薈萃分析表明，絲裂霉素灌注治療在預防腫瘤進展，以及腫瘤特異生存率和總體生存率上與卡介苗沒有顯著差異[8]，但與卡介苗相比，絲裂霉素的不良反應更少[9-10]。一項Ⅲ期隨機對照試驗(NCT01094964)比較了射頻誘導的熱化學灌注療法[60 min，40 mg絲裂霉素，(42±2)℃]與卡介苗灌注的療效，結果并未顯示二者在膀胱癌預后上存在差異[11]，所以在目前全球卡介苗供應緊張的情況下，用化療藥物、聯合熱灌注化療或電介導治療替代卡介苗更具有現實意義[12-14]。最近，新的膀胱內治療藥物泊妥珠單抗(oportuzumab monatox)有較高的早期抗腫瘤活性和輕至中度毒性。泊妥珠單抗是一種免疫抑制劑，正在進行的Ⅲ期單臂試驗(NCT02449239)初步結果表明，對無法耐受卡介苗副反應并且拒絕接受膀胱全切的患者，膀胱內灌注泊妥珠單抗具有良好的耐受性和安全性[15]。但免疫抑制劑目前還處在試驗階段，僅作為二線治療方案。

2.1.2對灌注治療實行全程化管理灌注方案應有專科醫生制定，灌注治療操作應由固定的醫生或護士實施。對于住院期間電切術后的即刻灌注，應加強與患者的溝通，熟悉灌注流程，以及常見灌注藥物的并發癥，并了解如何早期發現相關的并發癥。對于在門診實施灌注治療的患者，應加強灌注相關不良反應知識的普及，緩解患者由于灌注引起的心理壓力。建議患者至固定的醫療機構接受灌注治療，以方便對門診患者的全程管理，減少治療中斷率。

2.1.3識別引起局部不良反應的危險因素對于切除創面較大或創面較深不能排除有膀胱穿孔時，術后即刻的膀胱灌注治療應推遲。既往有多次電切手術或膀胱灌注治療史的患者，或以前接受過膀胱放射治療的患者，術后即刻灌注治療引起的局部不良反應可能更嚴重，對于此類患者，應推遲即刻灌注[16]。

2.1.4優化灌注措施STOEHR等[17]建議膀胱灌注藥物之后，不夾閉尿管，而是將尿管連接尿袋，并將尿袋掛在高于患者平臥位1 m的位置，此操作可維持膀胱內壓的相對穩定，使藥物在膀胱內保留的時間達到理想值，同時減輕尿路刺激癥狀。我們在臨床實踐中發現，使用利多卡因凝膠進行尿道表面麻醉，并結合使用F8號尿管，可有效減輕患者的不適。

2.2 化療藥物相關局部不良反應的預防措施在抗腫瘤效果相同的情況下，選擇毒副作用小的化療藥物。一篇納入5項隨機對照試驗的薈萃分析，對比研究了吉西他濱與絲裂霉素在膀胱灌注治療中的效果，發現與絲裂霉素相比，在預防膀胱癌復發方面，吉西他濱療效優于絲裂霉素。同時，吉西他濱產生的局部不良反應比絲裂霉素低[18]。ARENDS等[19]通過一項隨機臨床實驗證實阿帕喹酮(Apaziquone)用于膀胱灌注引起不良反應的概率更低，而且更安全，但Ⅲ期臨床實驗尚未達到觀察終點。

2.3 卡介苗相關局部不良反應的預防措施關于結核分枝桿菌菌株對局部不良反應的影響，目前用于膀胱灌注治療的結核分枝桿菌菌株主要有3種：TICE、RIVM 和Moreau。3種菌株引起的局部不良反應發生率無差異[20]，但應注意的是，灌注期間更換菌株后可能會發生更嚴重的不良反應。因此，在整個卡介苗免疫治療過程中應使用同種菌株[21]。

關于灌注劑量是否會降低局部不良反應發生率，目前觀點不一。CARNEIRO等[22]回顧性分析了219例膀胱癌患者，其中109例患者給予卡介苗40 mg膀胱灌注，110例給予卡介苗80 mg膀胱灌注，發現低劑量卡介苗與全劑量相比在抗腫瘤復發和進展的療效上無差異，并且低劑量不會降低局部不良反應發生率。NAGAI等[23]也證實減少卡介苗灌注量不會降低局部不良反應的發生率。但YOKOMIZO等[24]發表的一篇隨機對照研究，將166例接受卡介苗灌注的患者隨機分為兩組(低劑量40 mg組和全劑量80 mg組)，低劑量組共85例，全劑量組共86例，結果發現兩組在腫瘤預后方面無差異，但低劑量組的局部不良反應低，患者的生活質量評分更高[24]。總結以上研究我們可以發現低劑量卡介苗膀胱灌注不會影響抗腫瘤的療效，所以無論低劑量是否會減少局部不良反應的發生，從成本效益方面考慮，應支持低劑量膀胱灌注。

卡介苗在膀胱內的保留時間為2 h，那么減少卡介苗膀胱內保留時間是否可以減輕局部不良反應？最新的一項回顧性研究納入了173例行卡介苗灌注的膀胱癌患者，發現卡介苗膀胱內保留時間(1 hvs.2 h)不會影響局部不良反應的發生率[23]。目前關于卡介苗膀胱內保留時間對預后及局部不良反應發生率影響的前瞻性研究比較少，下一步可以進行相關的實驗研究。

3 治療措施

3.1 化療藥物相關局部不良反應的治療對于化療藥物引起的局部不良反應，超過48 h未減輕的，可給予口服索利那新治療。索利那新是一種新型的選擇性M3受體拮抗藥。對尿道膀胱M3受體有高度選擇性，ZHANG等[25]研究證實索利那新可有效治療膀胱灌注引起的尿路刺激征。對于較嚴重的尿路刺激征，可使用透明質酸鈉膀胱灌注，研究發現透明質酸鈉可快速緩解尿路刺激征和盆腔疼痛，并且尚未發現透明質酸鈉對化療藥物在預防腫瘤復發作用上產生影響[3]。

3.2 卡介苗相關局部不良反應的治療一項納入了160例膀胱癌患者的回顧性研究發現異煙肼可治療卡介苗相關局部不良反應，并且不會影響卡介苗的抗腫瘤效果[26]。WAKED等[6]發現口服異煙肼可顯著改善患者的全身或局部的卡介苗灌注相關不良反應。最近的一項研究分析了43例因卡介苗膀胱灌注治療而引起的局部不良反應的患者，給予異煙肼或異煙肼聯合利福平和吡嗪酰胺治療，發現局部不良反應的緩解率達到91.5%[27]。所以對于卡介苗灌注相關局部不良反應可考慮使用異煙肼或聯合使用利福平和吡嗪酰胺治療。

喹諾酮類的抗生素如普魯沙星、氧氟沙星常用于治療卡介苗灌注引起的下尿路癥狀。一項包含有2個隨機對照試驗的薈萃分析證實，口服普魯沙星或氧氟沙星可改善灌注引起的尿路刺激征[28]。灌注后6 h口服普魯沙星600 mg 1次可顯著降低局部尿路刺激征的發生率并改善患者的依從性[29-30]。另外，在開始使用氟喹諾酮類藥物后，口服潑尼松更有助于緩解癥狀[31]。目前索利那新vs.左氧氟沙星vs.氯諾昔康用于治療卡介苗灌注相關不良反應的單盲隨機對照試驗(NCT03038321)正處于Ⅳ期臨床階段，結果可為卡介苗相關不良反應的治療提供有力的證據支持。

膀胱內灌注透明質酸鈉或硫酸軟骨素，也可治療卡介苗引起的尿路刺激征[32-33]，但是研究納入患者數量較少，結果還需進一步的驗證。YADAV等[34]發現口服戊聚糖多硫酸鈉(100 mg，3次/d)可減輕卡介苗灌注相關的局部不良反應，但具體作用機制尚不明確。一項正在進行的戊聚糖多硫酸鈉對卡介苗相關下尿路癥狀的隨機臨床試驗(NCT03549650)正處于Ⅱ期臨床試驗階段，結果值得期待。

4 總 結

灌注藥物尤其是卡介苗，其較高的局部不良反應發生率嚴重影響了患者的生活質量，給患者帶來嚴重的心理負擔，有效地預防和減輕局部不良反應的發生率，可改善膀胱癌患者的生活質量，降低治療中斷率并優化腫瘤學結局。隨著對化療藥物及卡介苗相關不良反應研究的深入，以及免疫抑制劑在尿路上皮腫瘤中的抗腫瘤作用被發現，膀胱灌注治療相關并發癥將得到改善。