急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓后出血轉化預測模型的研究進展

周田田，黃萍，鄒圣強

（1.南京大學醫學院附屬鼓樓醫院 急診科，江蘇 南京210008；2.江蘇大學附屬鎮江三院 重癥醫學科，江蘇 鎮江212005）

急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）是我國最常見的卒中類型，約占80%～87%[1]，在卒中排行榜里高居榜首，具有高發病率、高致殘率、高致死率及高復發率的特點。研究表明，急性缺血性腦卒中患者發病1 年病死率為14.4%～15.4%， 致殘疾率為33.4%～33.8%[2]。采用重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator, rt-PA）靜脈溶栓被證實是改善急性缺血性腦卒中結局最有效的藥物治療手段[3-4]。 2019 年，美國心臟協會/美國卒中協會（American Heart Association/American Stroke Association, AHA/ASA）更新發布的急性缺血性腦卒中早期管理指南中推薦[5]，對于有靜脈阿替普酶溶栓適應證的患者，治療的收益與時間相關，治療越早開始越好。 但研究顯示，溶栓后出血在急性缺血性腦卒中中很常見，急性缺血性腦卒中患者溶栓后出血轉化的發生率約為10%～65%， 發生溶栓后出血的患者臨床預后差，致殘率可達90.0%，病死率為50.0%～80.0%[6]。 風險預測模型作為評估和篩查溶栓后出血轉化高風險人群的工具，可為臨床醫護人員實施溶栓治療提供借鑒。本研究旨在對急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓后出血轉化風險預測模型的研究現狀進行總結、歸納，以期為臨床靜脈溶栓提供指導。

1 國外風險預測模型的研究現狀

1.1 缺血性卒中風險預測評分模型（Ischemic Stroke Predictive Risk Score，iScore）

1.1.1 源模型 該模型是2011 年加拿大Saposnik團隊研發的用于預測急性缺血性腦卒中患者短期和長期死亡風險以及臨床結果的預測模型[7-8]。 模型包含年齡、性別、卒中嚴重程度和亞型、入院時的血糖水平以及房顫、心肌梗死、心力衰竭的病史、癌癥、腎臟疾病的透析和卒中前的依賴性。

1.1.2 發展與應用 2013 年，Saposnik 等[9]將iScore應用于美國國家神經疾病研究所和卒中rt-PA 卒中試驗的參與者， 以評估其溶栓后臨床反應和出血轉化風險的能力。該研究共納入507 例患者，將其按先后順序分為iScore ＜200 組和≥200 組， 多因素Logistic 回歸分析顯示，≥200 組患者發生出血轉化的風險更高（OR=3.06，95%CI 為1.77～5.27；Advantage ratio=0.89）。2014 年，Park 等[10]在韓國急性缺血性卒中患者中對該模型進行了驗證，研究發現，在iScore 高危評分組中，發生出血轉化的患者人數更多，該模型具有一定的臨床實用性。

1.1.3 特點與用途 該模型的各變量可在醫院就診后的數小時內輕松評估， 而不受專業實驗室檢查或影像學評估的影響， 重視心血管因素以及日常生活能力的評估， 更加適用于存在不同基礎疾病的卒中患者。

1.2 SEDAN 模型（入院時血糖水平，早期梗死征象，大腦中動脈高密度征象，年齡，入院時美國國立衛生研究院卒中量表，Baseline Blood Sugar,Early Infarct Signs,HyperDense Cerebral Artery Sign on Admission CT,Age,NIHSS on admission,SEDAN）

1.2.1 源模型 該模型源自2012 年Strbian 等在赫爾辛基大學中心醫院進行1 項前瞻性隊列研究，研究納入1995—2008 年共974 例接受rt-PA 靜脈溶栓的急性缺血性腦卒中患者[11]。 通過多因素Logistic回歸分析顯示， 入院時血糖水平、CT 顯示的頭部早期梗死征象、大腦中動脈高密度征象、年齡和入院時美國國立衛生研究院卒中量表 （National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS）評分是急性缺血性腦卒中患者靜脈接受靜脈溶栓治療的獨立危險因素，并構建了本模型， 該模型總分0～6 分， 包括： 血糖[≤8 mmol/L=0；8.1～12.0 mmol/L=1，＞12.0 mmol/L=2]，早期梗死征象（否=0，是=1），大腦中動脈高密度征象（否=0，是=1），年齡（≤75 歲=0，＞75 歲=1）和美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分（0～9=0，≥10=1）。

1.2.2 發展與應用 該模型在3 個瑞士中心的隊列研究中進行了外部驗證，Hosmer-Lemeshow 測試表明， 出現腦出血和未出現腦出血2 組的預期事件發生率和觀察事件發生率非常相似， 并且模型已很好地校準（χ2=7.3，P=0.51）。研究顯示，該模型具有較好的預測準確性（ROC 曲線下面積=0.77，95%CI 為0.71～0.83，P＜0.001）。2016 年，該模型被Al-Khaled 等[12]用于2008—2013 年進入呂貝克大學神經病學系接受治療的542 例急性缺血性腦卒中患者中進行驗證，Logistic 回歸分析顯示，癥狀性腦出血與SEDAN 評分增加有關（OR=1.93，95%CI 為1.51～2.46，P＜0.001）。該模型的預測性較好 （ROC 曲線下面積=0.73，95%CI為0.65～0.80，P＜0.001）。

1.2.3 特點與用途 該模型經多中心驗證可應用于臨床實踐中， 幫助醫護人員為患者制定最佳診療計劃及護理策略， 但由于外部驗證時所使用的樣本量有限，因而其預測的準確性仍需不斷探索。

試驗設置的115，125，135，145 ℃ 4個不同溫度進行碾壓試驗，對抽樣結果進行分析發現結果均符合要求，結合實際經驗，在初始碾壓溫度低于130℃時，瀝青混凝土容易出現松動等其他現象，故選取初始碾壓溫度為130～145℃均可。

1.3 血管事件健康風險匯總評分模型（Totaled Health Risks In Vascular Events Score，THRIVE）

1.3.1 源模型 源自2010 年Flint 等在加利福尼亞州進行的1 項多中心研究，該模型包括年齡、NIHSS評分、高血壓病、糖尿病和房顫5 個預測因子[13]。

1.3.2 發展與應用 該模型最初是在血管內卒中治療的背景下制定和驗證[14]，目的在于對溶栓后臨床結局以及死亡風險的評估。之后，團隊發現該模型可以預測rt-PA 治療后出現癥狀性腦出血的風險。2013年，Flint 等[15]通過納入超過5 000 例參加國際虛擬卒中試驗檔案（Virtual International Stroke Trial Archive,VISTA） 臨床試驗的患者進一步證實該模型評分與rt-PA 溶栓后靜脈出血風險之間的關系，Logistic 回歸分析顯示，隨著該模型評分分值的增高，急性缺血性腦卒中患者溶栓后靜脈出血的風險增高（OR=1.29，95%CI 為1.16～1.43，P＜0.001），該模型的ROC 曲線下面積為0.653。 2014 年，Flint 等[16]又通過大規模安全實施卒中監測研究（SITS-MOST）的回顧性分析來驗證該模型與rt-PA 溶栓后癥狀性顱內出血之間的關系，研究結果顯示，該評分每增加1 分，發生癥狀性腦出血的優勢比為1.34（95%CI 為1.27～1.41，P＜0.001），ROC 曲線下面積為0.66。

1.3.3 特點與用途 該模型中預測因子較少， 是一種易于使用的預測評分， 用于評估急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓后功能結局，死亡率和出血風險，但是該模型未結合神經影像學方法或生物標志物等因素， 仍需其他多中心的外部驗證來證實其預測性能及實用性。

1.4 靜脈溶栓實施安全監測研究模型（Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study，SITS）

1.4.1 源模型 該模型源自2012 年歐洲多個大學和醫院進行的卒中安全治療多中心研究， 主要用于預測溶栓后出血轉化風險和篩選靜脈溶栓病例[17]。該研究統計了34 個國家669 個中心的SITS 數據庫，共記錄了31 627 例接受靜脈溶栓治療的缺血性卒中患者，其中29 508 例（93.3%）患者來自歐洲。 多因素Logistic 回歸分析顯示， 溶栓前阿司匹林和氯吡格雷聯合用藥、 阿司匹林單獨用藥、 基線NIHSS評分、基線血糖、年齡、收縮壓、體質量、卒中發病至治療時間和既往有無高血壓病史是溶栓后出血轉化的獨立危險因素。 研究將獨立風險因子的OR 值經過調整后換算成積分， 進一步累加產生風險評分，其中阿司匹林和氯吡格雷聯合用藥的風險評分為3 分，單用阿司匹林抗凝、NIHSS 評分≥13 分、血糖≥10 mmol/L 的風險評分各為2 分，其他指標的風險評分均為1 分。 該預測模型的評分范圍0～12 分，其中低風險為0～2 分 （風險率約為0.4%，95%CI 為0.2%～0.6%）；一般風險為3～5 分（風險率約為1.5%，95%CI 為1.3%～1.7%）；中風險為6～8 分（風險率約為3.6%，95%CI 為3.1%～4.1%）； 高風險為9～12 分（風險率約為9.2%，95%CI 為5.9%～12.5%）。

1.4.2 發展與應用 研究對其中15 813 例患者中進行了內部驗證， 內部驗證隊列中的C 統計量為0.69，Hosmer-Lemeshow 測試統計量為8.0（P=0.09），表明驗證隊列中評分模型具有良好的校準性。 Nisar 等[18]對預測模型的驗證研究中顯示，SITS 具有較好的預測效能（ROC 曲線下面積為0.746，95%CI 為0.52～0.97，P=0.032）。

1.5 STARTING-SICH 模型

1.5.1 源模型 該模型源自2018 年Cappellari 等對多中心卒中溶栓的安全實施-國際卒中溶栓登記冊（Safe Implementation of Treatments in Stroke-International Stroke Thrombolysis Registry, SITS-ISTR）中靜脈溶栓治療的卒中患者進行的1 項研究[19]，該研究納入了2001 年5 月—2016 年3 月179 個意大利中心的ISTR 患者15 949 名。 多因素Logistic 回歸分析顯示，收縮壓、年齡、溶栓開始治療時間、美國國立衛生研究院卒中量表評分、血糖、單獨服用阿司匹林、 聯合使用阿司匹林加氯吡格雷、INR≤1.7的抗凝劑、 當前梗死征象和動脈高密度征象10 個變量是癥狀性腦出血的獨立預測因子。在多元邏輯模型的基礎上，生成了列線圖。 該列線圖模型的創建通過為10 個預測變量中的每個預測變量分配一個圖形化的初步評分，分數范圍為0～10，然后將其相加以生成總評分， 最終將其轉換為溶栓后個人sICH 的概率。 在隊列中，用于預測sICH 概率的該模型列線圖的ROC 曲線下面積為0.699（95%CI 為0.676～0.723）。

1.5.2 發展與應用 該模型在內部使用20 000 個引導程序樣本進行了驗證，計算出的辨別度為0.739（95%CI 為0.698～0.779）。 在該模型中，SICH 最強的分類預測因子是先前報道了[20-21]阿司匹林和氯吡格雷雙重抗血小板治療 （OR=2.232，95%CI 為1.264～3.941，P=0.006）。 另外該模型列線圖包含的INR≤1.7 的口服抗凝劑，盡管數據不確定[22-24]，但由于華法林治療的患者被排除在靜脈溶栓治療的主要試驗之外， 因此該人群中癥狀性腦出血的真正絕對風險仍然存在爭議。

1.5.3 特點與用途 該模型是在大型安全實施-國際卒中溶栓登記冊隊列中開發并驗證的第1 個列線圖模型， 用于個體化預測靜脈溶栓治療的卒中患者的癥狀性腦出血。該模型中不包括生物標記物，未來可進一步開展前瞻性研究，整合新型生物標志物，提高該模型諾模圖預測的準確性。

1.6 癥狀性腦出血評分模型（Symptomatic Intracerebral Hemorrhage Score，SICH SCORE）

1.6.1 源模型 2017 年，Lokeskrawee 等[25]在泰國北部1 家省級和4 家地區醫院實施回顧性研究， 納入1 172 例患者，通過多因素Logistic 回歸分析確定瓣膜性心臟病、使用阿司匹林、溶栓前的收縮壓≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）、美國國立衛生研究院卒中量表評分高于10 和20、血小板計數低于250 000個細胞/mm3， 和在溶栓期間使用靜脈內降壓藥是急性缺血性腦卒中靜脈溶栓癥狀性腦出血風險的獨立預測因子，并建立了風險預測模型。該模型的每一項得分在0～3.5 分，總分在0～10 分，但該研究未對評分結果進行危險水平分級。

1.6.2 發展與應用 研究對該模型進行驗證， 其最強的分類預測因子是NIHSS 得分高于20（OR=3.77，95%CI 為2.36～6.02，P＜0.001），其余參數的OR 為1.50～2.09。 該模型具有較好的鑒別效能（ROC 曲線下面積為0.75，95%CI 為0.71～0.80）。

1.6.3 特點與用途 該評分在泰國人群中進行驗證， 可以作為預測泰國患者急性缺血性腦卒中靜脈溶栓后癥狀性出血風險的輔助工具， 可能更適合推廣到泰國或其他亞洲人群，但缺乏外部驗證，國內在使用時需根據當地臨床實際情況進行本土化驗證后使用。

2 國內風險預測模型的研究現狀

2.1 血管事件健康風險匯總評分-中國版模型2018 年， 國內學者在傳統THRIVE 評分（Totaled Health Risks In Vascular Events Score，THRIVE）的基礎上，通過使用固定系數邏輯方程得出該模型[26]，該模型得分是一個多變量Logistic 回歸模型，通過輸入連續年齡，連續NIHSS 和虛擬變量慢性疾病構建而成，其中對慢性疾病量表進行自然變量編碼（是否存在高血壓，糖尿病或房顫分別為1、2、3）。 同時研究者將使用中國溶栓實施和監測系統（TIMS-China）的數據對該模型進行了驗證，納入2007 年5 月—2012 年4 月接受IVT 治療的1 128例患者，研究結果顯示，該模型評分的3 個月SICH的ROC 曲線下面積為0.70（95%CI 為0.63～0.76）。

與傳統臨床評分系統相比， 該模型的巨大優勢是提高了準確性， 其評分是基于患者病史和體格檢查的易于使用的工具。 與SEDAN 評分相比，該模型評分不需要血清葡萄糖水平來預測溶栓后出血狀況。但該研究的參與醫院是城市醫院，可能存在選擇偏倚。其次，該模型評分不包括有關影像學和實驗室檢查結果的信息，可能對結果產生一定的影響。該研究為單中心研究， 該風險預測模型缺乏相關的外部驗證。

2.2 徐霞紅團隊的模型 2017 年， 同濟大學醫學院附屬東方醫院神經內科研究團隊對上海東方醫院接受r-tPA 溶栓治療的162 例急性腦卒中患者進行回顧性分析[27]，多元Logistic 回歸分析顯示，溶栓前的年齡≥80 歲，MSP≥140 mmHg，NIHSS 和纖維蛋白原濃度是急性腦梗死患者溶栓后出血性轉化的危險因素。 為了進一步篩選更具代表性的危險因素， 研究者在邏輯分析結果的基礎上進行了逐步回歸分析，數據顯示，FPG≥7.1 mmol/L，從發病到治療的時間≥溶栓前180 min， 年齡≥80 歲，MSP≥140 mmHg，NIHSS 和纖維蛋白原濃度是HT的獨立預測因子。 同時，研究計算了NIHSS 和溶栓前纖維蛋白原的臨界值，分別為7.5 分和2.65 g/L。該回歸模型具有較高的預測效能 （ROC 曲線下面積為0.922，95%CI 為0.862～0.983，P＜0.001) 。 但該模型是在1 項單中心回顧性研究基礎上建立，樣本量較小及評估指標單一， 可能會造成一些偏差，還需擴大樣本量進一步驗證。

2.3 常紅團隊的模型 2019 年，首都醫科大學宣武醫院神經內科研究團隊對某三級甲等醫院高級卒中中心的924 例急性缺血性腦卒中靜脈溶栓患者進行調查，多元Logistic 回歸分析顯示，年齡、溶栓前收縮壓、溶栓前使用抗栓藥物、美國國立衛生研究院卒中量表評分是并發出血的危險因素， 得出各自變量的偏回歸系數， 構建了急性缺血性腦卒中靜脈溶栓后出血風險預測模型[28]。 該模型具有較好的預測效能（ROC 曲線下面積為0.682～0.704，95%CI 為0.571～0.793，P＜0.001）。 該模型并未聚焦于癥狀性腦出血，而是包括牙齦、口腔等其他部位出血，可能存在一定的差異， 且該研究只局限在1 家醫院的少部分人群中進行了驗證， 尚需進一步擴大樣本量或開展多中心研究。

國內目前關于急性缺血性腦卒中患者溶栓后發生出血轉化預測模型的研究還不成熟， 主要集中在風險因素方面的探討[29]，目前還尚無關于出血風險評分的量表，有待進一步研究。

3 展望

綜上所述， 國內外針對構建急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓后出血風險預測模型的研究不斷深入，主要采用了Logistic 回歸分析方法，但各風險預測模型預測因子不全相同，涵蓋了年齡、性別、基線血糖、NIHSS 評分、房顫病史、糖尿病病史、收縮壓、溶栓前阿司匹林和氯吡格雷聯合用藥、 阿司匹林單獨用藥、梗死征象卒中發病至治療時間、血小板計數等。但各模型的側重人群有所不同，且國外模型尚未在國內患者中進行驗證， 并不完全適用于我國急性缺血性腦卒中患者， 但對我國開展此項研究仍具有一定的借鑒意義。目前，國內護理人員對急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓后出血的認識尚不足， 其風險預測模型仍未應用到日常護理工作中。因此，護理人員需結合臨床實際， 選擇合適的預測模型進行急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓后出血轉化的風險預測，在此基礎上，制定符合我國急性缺血性腦卒中患者疾病特點的風險預測模型護理信息系統， 提高護理工作效率， 減輕急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓后出血帶來的危害。