肝硬化并發感染患者的臨床管理*

干沁怡 謝 青

上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院感染科 (上海， 200025)

肝硬化并發感染已成為全球巨大的健康和經濟負擔，其院內死亡率高達50%，與患有敗血癥但沒有肝硬化的患者相比，其住院時間要長兩倍，而住院費用幾乎是后者的3倍[1]。感染使得肝硬化患者的死亡風險增加了4倍，同時死亡風險與衰竭器官的數量成正比[2,3]。在感染重癥新冠肺炎(COVID-19)的肝硬化患者中，死亡率也高達30%[4]。

1 肝硬化患者并發感染的機制

肝硬化患者并發感染的機制包括機體內部和外部的因素，這些因素協同增加了肝硬化患者對感染的易感性。內部因素主要是肝硬化相關的免疫功能障礙、膽汁流量減少，以及腸道微生物的組成和功能的變化。肝硬化患者相關的免疫功能障礙會影響先天性和適應性免疫功能，還會損害腸道免疫和屏障功能，從而導致患者容易感染來源于腸道以及皮膚、呼吸道和泌尿系統的病原體[5,6]。外在因素則包括多次的抗生素療程、反復入院、侵入性操作、質子泵抑制劑的過度使用、酒精攝入等。這些外部因素也在一定程度促進了真菌的過度生長，而真菌是感染的重要原因之一。

在上述因素的作用下，肝硬化患者的腸道微生物群、腸道黏膜和上皮細胞以及固有層的免疫功能發生改變，增加了患者體內細菌易位的概率。細菌易位通常是指單一微生物，屬于腸桿菌科或鏈球菌科中侵襲性的菌種，可導致自發性細菌性腹膜炎和菌血癥[7]。最終，導致臨床相關感染的細菌易位是病原體因素(如病原體和毒力)與宿主因素(如肝病的嚴重程度、糖尿病和營養狀況等)之間的平衡。

2 肝硬化患者并發感染的特點

根據一項肝硬化并發感染的全球研究，48%的感染是社區獲得性，26%與醫療保健相關(即入院后48 h內做出診斷)，26%是院內感染(即診斷在入院后48 h以后)[8]。其中醫療保健相關感染被定義為在與醫療保健系統接觸的患者中獲得的感染，但不能歸類為醫院獲得性或社區獲得性。肝硬化并發感染的患者中，僅59%的患者獲得細菌培養陽性，最常見的感染是自發性細菌性腹膜炎(27%)，其次是尿路感染和肺炎[8]。在北美一項研究中，有15%的住院肝硬化患者發生了院內感染，且與死亡風險增加直接相關[9]。而這些院內感染的患者中，約有一半是在治療另一種感染后發展為院內感染。

在臨床表現上，由于免疫系統受損，大多數失代償性肝硬化患者不會出現發熱癥狀。另一方面，非感染相關的酒精相關性肝炎患者可能會出現發熱、呼吸急促和白細胞增多。因此，對于肝硬化患者，若出現新發的急性腎損傷、精神狀態改變或器官衰竭的跡象，以及發熱和白細胞增多，需警惕感染的出現。肝硬化患者的C-反應蛋白和降鈣素原水平升高，這與感染并無關系，因此對感染的診斷價值有限。然而，持續升高的 C-反應蛋白水平表明患者有短期死亡的風險[10]。

值得關注的是，近年來耐藥菌的感染日益流行。既往研究報道，肝硬化患者感染總體的多耐藥細菌流行率為8%～40%[11]。歐洲最新的多中心研究表明，2011年至2018年，對于住院的肝硬化失代償患者，多耐藥菌培養陽性的感染患病率從29%增加到了38%[12]。耐多藥感染在亞洲最為普遍，特別是在印度，其肝硬化患者的感染70%是由耐藥菌引起的[8]。肝硬化患者并發感染的流行率不斷增加，然而制定預防、早期發現和治療的策略一直具有挑戰性。

3 肝硬化患者并發感染的管理

肝硬化患者并發感染的臨床管理包括盡早識別感染患者、確定病原體、及時抗感染治療、預防多器官功能衰竭、避免院內感染以及評估患者預后，從而使臨床醫師盡早制定治療策略。

3.1 肝硬化患者并發感染的常見類型和抗感染治療 肝硬化患者最常見的并發感染是自發性細菌性腹膜炎和尿路感染，其次是肺炎、自發性菌血癥以及皮膚和軟組織感染。表1總結了肝硬化患者的各種常見感染和臨床治療。真菌感染在肝硬化患者中的發生率為10%～13%，細菌和真菌雙重感染患者的存活率低于單獨細菌感染的患者[13]。對于推測有感染但細菌培養陰性的患者，應懷疑真菌感染，尤其是腎功能不全和接受多個抗生素療程的患者。血色病患者特別容易感染耶爾森氏菌、埃希氏菌、弧菌和李斯特菌，原因可能是受到了過量的鐵對先天性和適應性免疫反應的影響[14]。

表1 肝硬化患者并發感染的常見類型和臨床治療

經驗性抗生素治療需要考慮以下因素： 醫療環境(如患者是否處于重癥監護環境)、疾病的嚴重程度、感染源(與醫療保健相關、醫院獲得或社區獲得)以及地區或國家的抗生素耐藥情況。對于感染性休克患者，致病微生物的鑒定至關重要，且具有時間敏感性。應盡早使用有效的抗生素治療，即便在急診也是如此，因為肝硬化患者的抗生素治療每延遲1 h就會增加 1.86倍的死亡風險。之后根據治療反應和抗生素敏感性，盡早開始降階梯治療[15]。

3.2 肝硬化患者并發感染的其他治療 除了抗感染治療，提高患者的宿主免疫功能，調節腸道微環境，抵御病原微生物的感染也是肝硬化并發感染臨床管理的重要策略。多項研究表明，及時合理的抗生素聯合白蛋白治療，能有效提高肝硬化合并自發性腹膜炎患者生存率[16，17]。白蛋白還能預防急性腎損傷的發生和加重，減少自發性腹膜炎患者腎功能不全的發生率和短期死亡率。長期使用白蛋白可以延長總體生存率，且有助于腹水的管理[18]。胸腺肽α1 用于慢加急性肝衰竭、慢性肝衰竭、肝硬化合并自發性腹膜炎患者，有助于降低病死率，降低繼發感染發生率[19]。此外，腸道微生態的調節在治療中也十分重要。益生元、乳酸桿菌活菌制劑可調節腸道免疫，保護腸道黏膜，改善腸道功能，降低肝硬化自發性腹膜炎的發生率。糞便細菌移植可降低腹腔感染的發生率，顯著改善肝衰竭患者生存率[20]。

3.3 肝硬化患者并發感染的預防措施 由于肝硬化患者并發感染的預后相對較差，因此需要考慮預防策略。這些措施包括預防性使用抗生素和疫苗接種。對于自發性細菌性腹膜炎高危的肝硬化患者，考慮每日使用抗生素進行預防，具體包括：急性胃腸道出血患者(一級預防)、感染高危的晚期肝硬化患者(一級預防)和有自發性腹膜炎病史的患者(二級預防)。在胃腸道出血患者中，抗生素的使用可以降低感染率和再出血率，提高存活率。如果消化道出血期間不能口服藥物，或肝病晚期時，可采取一級預防，即靜脈用頭孢曲松，1 g/24 h，持續7 d[15,21]。對于感染高危的晚期肝硬化患者，可采取一級預防，即口服諾氟沙星400 mg /d，或環丙沙星500 mg/d，或甲氧芐啶-磺胺甲惡唑，1片/d雙效片，直至肝移植或死亡[21-23]。對于有自發性腹膜炎病史的患者可采取二級預防，即口服諾氟沙星400 mg/d，或環丙沙星500 mg/d，或甲氧芐啶-磺胺甲惡唑，1片/d雙效片，直至肝移植、死亡或腹水消退[15,23]。然而，預防性使用抗生素也與耐藥風險相關。

肝硬化患者可接種流感、肺炎、帶狀皰疹、甲型和乙型肝炎、百白破、麻腮風和水痘疫苗來預防各種感染。疫苗接種產生的免疫反應強弱與肝功能失代償的程度成反比，因此甲型和乙型肝炎的免疫接種最好在肝硬化的早期階段進行。雖然Covid-19疫苗的臨床試驗未包括肝硬化患者，但是考慮到這些患者面臨與Covid-19相關的高死亡風險，考慮為肝硬化患者接種疫苗也是合理的[24]。

總之，感染極大地影響了肝硬化的自然病程。肝硬化患者并發感染的流行病學特征和致病微生物正在發生根本性的變化，這也和與之相伴的治療和濫用抗生素有關。高度警惕、早期診斷、快速使用有效抗生素和預防多器官衰竭，是提高生存率的關鍵措施。如何預防進一步的感染，更好地改善這些患者的預后仍然是未來亟待解決的難題和挑戰。