奧美拉唑與垂體后葉素聯(lián)合應(yīng)用對肝硬化合并上消化道出血患者療效、血液流變學(xué)和血管活性因子的影響*

孟慶志 張月華 王海艦 鄭艷龍 李建霞

1.廊坊市人民醫(yī)院急診科 (河北 廊坊, 065000) 2.廊坊市人民醫(yī)院腫瘤科 3.廊坊市人民醫(yī)院影像科

肝硬化主要為慢性肝細(xì)胞損傷導(dǎo)致肝細(xì)胞被纖維組織包裹，膠原纖維沉積，纖維組織增生并相互連接，形成假小葉，最終導(dǎo)致肝硬化[1]。導(dǎo)致肝硬化的原因有：肝炎病毒感染、酒精、脂肪肝、自身免疫性肝病、藥物性肝炎、代謝相關(guān)性肝炎、遺傳性疾病、寄生蟲感染以及其他原因等[1]。肝硬化引起門靜脈高壓，使胃底-食管靜脈曲張，也可致門靜脈高壓性胃病(PHG)，均為肝硬化患者上消化道出血(UGIB)的常見病因。上消化道出血常用藥物為質(zhì)子泵抑制劑和生長抑素及其類似物。奧美拉唑?qū)儆诘谝淮|(zhì)子泵抑制劑，而垂體后葉素是牛、豬的垂體后葉加工后提取的水溶性成分，包含縮宮素和精氨酸加壓素。本文旨在研究奧美拉唑與垂體后葉素聯(lián)合應(yīng)用對肝硬化合并UGIB患者療效、血液流變學(xué)和血管活性因子的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年1月至2019年1月我院確診的106例肝硬化合并UGIB患者，按隨機(jī)表法分為對照組和研究組，每組53例。兩組患者一般資料見表1。所有患者及家屬均對研究方案知情，并簽署知情同意書，方案已獲我院倫理委員會批準(zhǔn)。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①兩組患者均符合《肝硬化門靜脈高壓癥食管胃底靜脈曲張破裂診治專家共識》中診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；②患者及家屬均知情同意并簽字。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并嚴(yán)重心腎功能不全者；②其他疾病引發(fā)上消化道出血者；③采用過其他手段治療上消化道出血者；④對本研究所使用藥物過敏者；⑤嚴(yán)重的精神疾病，溝通困難者；⑥不配合治療，依從性差者。

1.3 治療方法 兩組患者均應(yīng)用奧美拉唑(國藥準(zhǔn)字 H20030945，規(guī)格：40 mg/支)40 mg+0.9% NaCl 40 ml，以8 ml/h的速度泵入，對照組患者加用生長抑素(國藥準(zhǔn)字H20054017，規(guī)格：3 mg/支)，首次緩慢靜脈注射0.25 mg，然后以0.25 mg/h的速度靜脈滴注。研究組患者加用垂體后葉素注射液(國藥準(zhǔn)字H34022977，規(guī)格：1 ml：6單位)0.2單位/min維持靜脈滴注，出血停止后減為0.1單位/min，維持24 h后停藥。兩組患者均在出血停止后繼續(xù)應(yīng)用72 h，預(yù)防再次出血。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 臨床療效指標(biāo) 比較兩組患者止血時間、輸血量、住院時間。行右側(cè)頸內(nèi)靜脈置管測量并比較兩組患者治療前、治療后72 h肝靜脈壓力梯度(HVPG)。測量并比較兩組患者治療前后72 h血紅蛋白變化。比較兩組患者療效。記錄兩組患者止血后72 h內(nèi)再出血例數(shù)，并計算百分比。

1.4.2 GBS評分情況 分別于治療前、治療后72 h應(yīng)用Glasgow-Blathford評分系統(tǒng)(GBS)[3]對患者進(jìn)行評分，評分越高，病情越重。

1.4.3 觀察血液流變學(xué)變化 分別于治療前和治療后檢測兩組患者血液流變學(xué)變化(全血高切、低切粘度及血漿粘度)。

1.4.4 觀察血管活性因子變化 分別于治療前和治療后檢測患者血清中ET-1、NO水平。

1.4.5 不良反應(yīng) 觀察治療期間兩組患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)，并統(tǒng)計不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.5 療效評定指標(biāo) 顯效：12 h后活動性出血消失，胃管引流物中無血性分泌物，生命體征平穩(wěn)，血紅蛋白未再明顯下降；有效：24 h內(nèi)消化道出血癥狀明顯好轉(zhuǎn)，生命體征基本正常，未發(fā)現(xiàn)活動性出血；無效：24 h后消化道出血癥狀未控制，生命體征不穩(wěn)定，血紅蛋白持續(xù)性下降。總有效率=顯效率+有效率。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者止血時間、輸血量及住院時間 見表2。

表2 兩組患者止血時間、輸血量、住院時間比較

2.2 兩組患者治療前后肝靜脈壓力梯度檢測結(jié)果 見表3。

表3 兩組患者治療前后肝靜脈壓力梯度比較

2.3 兩組患者治療前后血紅蛋白檢測結(jié)果 見表4。

表4 兩組患者治療前后血紅蛋白結(jié)果比較

2.4 兩組患者再出血情況 對照組患者再出血率為15.1%(8/53)，研究組患者再出血率為3.8%(2/53)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=3.97，P<0.05)。

2.5 兩組患者治療前后GBS評分情況 見表5。

表5 兩組患者治療前后GBS評分比較分)

2.6 兩組患者治療前后血液流變學(xué)變化 見表6。

表6 兩組患者治療前后血液流變學(xué)變化比較

2.7 兩組患者治療前后血管活性因子變化情況 見表7。

表7 兩組患者治療前后ET-1、NO變化比較

2.8 兩組患者臨床療效 見表8。

表8 兩組患者臨床療效比較 [(n)%]

2.9 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況 見表9。

表9 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 [n(%)]

3 討論

肝硬化UGIB的主要原因?yàn)楦闻K纖維化導(dǎo)致肝竇血液流通受阻，進(jìn)而引起門靜脈高壓，代償性使門靜脈側(cè)枝循環(huán)形成，門靜脈的主要側(cè)枝循環(huán)為門靜脈與食管胃底靜脈、直腸靜脈叢、腸系膜靜脈叢、腹壁靜脈的交通支。其中，食管胃底靜脈因長期壓力過高導(dǎo)致靜脈曲張，在多種原因?qū)е麻T靜脈壓力突然升高時，易導(dǎo)致食管胃底靜脈曲張破裂出血。另外，肝硬化引起門靜脈高壓性胃病也會導(dǎo)致UGIB，是肝硬化患者出現(xiàn)UGIB的第二大原因[1]。目前，用于治療肝硬化UGIB的常用藥物為質(zhì)子泵抑制劑、生長抑素及其類似物、垂體后葉素等。奧美拉唑?qū)儆诘谝淮|(zhì)子泵抑制劑，它能夠抑制胃酸生成，減少胃酸對局部胃黏膜刺激，同時胃內(nèi)PH升高使血小板功能恢復(fù)正常，有利于止血[4]。有研究表明，使用質(zhì)子泵抑制劑能夠預(yù)防門靜脈高壓性胃病再出血[5,6]。生長抑素是治療肝硬化UGIB的一線用藥，能夠抑制胃酸及胃蛋白酶的分泌，減輕局部胃黏膜損傷，還能降低減少內(nèi)臟血流，降低門靜脈壓力，減少再出血發(fā)生[7]。垂體后葉素為豬或者牛垂體后葉提取的成分，內(nèi)含催產(chǎn)素和血管加壓素[8]，血管加壓素收縮內(nèi)臟血管比較明顯，進(jìn)而使全身進(jìn)入門靜脈的血液減少，減輕門靜脈壓力。本研究結(jié)果提示垂體后葉素能較快止血、減少輸血量、縮短住院時間、降低重癥患者比例，臨床療效更好。其機(jī)制可能與垂體后葉素強(qiáng)大的收縮內(nèi)臟血管能力有關(guān)，它能夠明顯降低門靜脈壓力，減少消化道出血量，有利于凝血，且能減少再出血的發(fā)生。

肝硬化UGIB患者處于肝硬化失代償期，肝臟合成凝血因子異常，常導(dǎo)致體內(nèi)凝血功能減退，血液黏度降低，出血風(fēng)險增加[9]。生長抑素和垂體后葉素均可以降低門靜脈壓力，緩解門靜脈高壓引起的肝臟小血管損傷，一定程度上減輕肝細(xì)胞缺血、缺氧，使肝臟合成功能得到一定恢復(fù)，促進(jìn)凝血因子生成。本研究結(jié)果提示生長抑素和垂體后葉素均能改善肝硬化患者異常的血液流變學(xué)，而垂體后葉素的功能更佳。血黏度升高能促進(jìn)血小板黏附，加快凝血過程，從另一方面解釋了垂體后葉素能夠較快止血、減少輸血量、減少再出血發(fā)生的原因。

ET-1是體內(nèi)主要的縮血管物質(zhì)[10]，它能夠促進(jìn)血管平滑肌增生，增加AngII水平，兩者均為強(qiáng)烈收縮血管物質(zhì)，二者相互影響，共同參與肝硬化患者膠原沉積、門靜脈高壓過程[11]。NO有強(qiáng)烈的舒張血管的作用[12]，肝硬化患者的NO較正常人明顯增高，有可能與肝硬化患者肝細(xì)胞損傷，導(dǎo)致體內(nèi)多種細(xì)胞因子產(chǎn)生，誘導(dǎo)一氧化氮合酶產(chǎn)生，從而使NO水平增加，進(jìn)而促進(jìn)肝細(xì)胞增殖[13]。給予生長抑素和垂體后葉素后兩組患者ET-1、NO均較治療前下降，本研究結(jié)果提示兩藥均能一定程度降低ET-1、NO水平，有可能與生長抑素和垂體后葉素降低門靜脈壓力，減輕肝細(xì)胞損傷有關(guān)，且垂體后葉素降低門靜脈壓力比生長抑素更有效。兩組患者未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，說明兩藥安全性較好。血壓升高的不良反應(yīng)均出現(xiàn)在研究組，有可能與垂體后葉素強(qiáng)烈收縮內(nèi)臟血管有關(guān)，有報道顯示，可以聯(lián)用硝酸甘油減輕垂體后葉素的不良反應(yīng)[14]。

綜上所述，奧美拉唑聯(lián)合垂體后葉素治療肝硬化合并UGIB，能改善患者異常血液流變學(xué)，降低ET-1和NO水平、明顯降低門靜脈壓力、較快止血、減少輸血量、減少再出血發(fā)生、縮短住院時間、降低重癥患者比例，臨床療效更好。