選擇性神經根脈沖射頻聯合普瑞巴林治療不寧腿綜合征的臨床療效*

朱.謙. 趙. 晶. 苗. 羽. 沙. 萌. 閆龍濤. 申思敏. 樊碧發.△

（1 北京協和醫學院 中國醫學科學院，北京 100006 ；中日友好醫院2 疼痛科；3 麻醉科，北京 100029；4 河北省保定市高陽縣醫院疼痛科，保定 071599；5 昆明醫科大學第一附屬醫院疼痛科，昆明 650032）

不寧腿綜合征 (restless legs syndrome, RLS) 是臨床常見的神經系統感覺運動障礙性疾病，中老年常見。其主要表現為休息時肢體有強烈的不適感，伴不可抗拒的活動腿的欲望。其臨床癥狀呈進行性發展，常在夜間睡眠或安靜時出現[1]，進而導致睡眠障礙，嚴重影響病人的生活質量，并可導致抑郁和焦慮[2]。目前，許多研究認為中樞神經系統多巴胺能功能紊亂[3]、鐵缺乏[4]和基因變異[5]等是導致RLS 的主要原因。因而，臨床上多采用口服多巴胺能藥物進行治療，但其頭痛、惡心、疲勞等不良反應明顯，且隨著治療時間的延長及治療劑量的增加會導致臨床癥狀的加重[6]。

脈沖射頻(pulse radiofrequency, PRF)是一種非毀損性的治療技術，主要是利用高能脈沖電流，刺激脊髓背角及神經，干擾三磷酸腺苷代謝和離子通道功能，影響突觸信號傳導，對神經纖維興奮性傳入產生可逆性抑制，發揮良好的鎮痛作用[7]。本研究旨在觀察選擇性神經根脈沖射頻術聯合普瑞巴林治療RLS 的臨床療效與安全性，以期尋找切實有效的治療方法。

方 法

1. 一般資料

本研究經中日友好醫院倫理委員會批準(2019-171-K117)，收集我科2019 年1 月1 日至2021 年6月30 日間符合納入標準的RLS 病人51 例。按照治療方式不同，將病人分別納入普拉克索組 (PRA) 19例、普瑞巴林組 (PRE) 17 例及聯合治療組 (COM)15 例。入組病人一般資料及疾病相關信息，通過電子病歷搜集，治療后資料通過電話回訪記錄取得。

納入標準：根據國際RLS 研究小組 (International RLS Study Group, IRLSSG) 2012 年制訂的診斷標準[8]，納入病人需同時滿足：（1）有迫切需要活動腿部的欲望，通常伴腿部不適感或認為是由于腿部不適感所致，同時符合以下癥狀：①癥狀在休息或不活動狀態下出現或加重；②運動可使癥狀部分或完全緩解；③癥狀全部或主要發生在傍晚或夜間；（2）上述癥狀不能由其他疾病或行為問題解釋；（3）上述癥狀導致病人憂慮、苦惱、睡眠紊亂，或心理、軀體、社會、職業、教育、行為及其他重要功能障礙。

排除標準：①合并嚴重心、腦、肝等系統性疾病、嚴重軀體疾病以及感染、免疫類疾病等；②凝血功能障礙。

2.治療方法

普拉克索組給予口服普拉克索每日1 次，每次0.125 mg，普瑞巴林組給予口服普瑞巴林每日2 次，每次150 mg。

聯合治療組在口服普瑞巴林每日2 次，每次75 mg 的基礎上，根據病人不適感的部位，選擇L4、L5或S1神經根，行脈沖射頻術。射頻操作均在C 形臂X 機引導下進行。通過C 形臂X 透視定位，找到目標神經根相對應的椎體節段。局部麻醉下穿刺至椎間孔外口處。經造影劑、電生理測試（運動測試能誘發相應神經根支配區域肌肉抽動；感覺測試能誘發相應神經根支配區域異感）無誤后，使用射頻疼痛治療儀（Cosman G4 射頻儀，波士頓科學，美國），給予脈沖射頻治療。脈沖射頻參數頻率2 Hz，脈寬20 ms，維持溫度42℃，持續600 ～900 s。

3. 評價指標

收集三組病人治療前及治療后7 天的國際RLS 研究小組嚴重程度評分(International RLS Study Group rating scale, IRLS)、不適程度采用數字評分法 (numerical rating scale, NRS) 評分、入睡質量評分、助眠藥物使用情況及所有病人治療過程中的不良反應[9]。

所有病人均在治療前后采用IRLS 評分對RLS癥狀的嚴重程度和頻率、睡眠障礙、日間思睡、癥狀對日?；顒雍颓榫w的影響等各個方面進行評估[10]。0～10 分為輕度，11～20 分為中度，21～30 分為重度，30 分以上為極重度。病人腿部不適程度的自評指標采用NRS 評分，0：無不適，1～3：輕度不適，4～6：中度不適，7～10：重度不適。入睡質量評分采用向病人提問的方式進行評定，4 表示很好（30分鐘內入睡），3 表示好（30～60 分鐘內入睡），2 表示一般（60～90 分鐘內入睡），1 表示差（90～120分鐘內入睡），0 表示非常差（120 分鐘以上入睡）。統計所有病人使用助眠藥物的情況、使用藥物治療或微創介入治療的不良反應。

4. 統計學分析

應用SPSS 13.0 進行統計學分析，所有計量資料以均數±標準差(±SD)表示，治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗，計數指標采用卡方檢驗，P< 0.05 為差異具有統計學意義。

結 果

1. 三組病人一般資料比較

三組病人在性別、年齡及病程等方面比較差異無統計學意義（見表1）。

表1 病人一般資料Table 1 General data of the patients

2. 三組病人IRLS 評分比較

三組病人治療前IRLS 評分無顯著性差異，治療后IRLS 評分均較治療前顯著降低(P< 0.01)。組間比較治療后IRLS 評分，COM 組降幅最大（P<0.01，見表2）。

表2 三組病人IRLS 評分比較Table 2 Comparison of IRLS scores among three groups

3. 三組病人腿部不適程度的變化

三組病人治療前NRS 評分比較無顯著性差異，治療后三組病人NRS 評分均較治療前明顯降低(P< 0.01)。治療后PRE 組和COM 組的NRS 評分降低(P< 0.05)，其中COM 組的腿部不適程度改善更為明顯（P< 0.05，見表3）。

4. 入睡質量評分及助眠藥物使用情況

治療前三組病人入睡質量評分比較無顯著性差異，治療后三組病人入睡質量與治療前比較均獲顯著改善(P< 0.01)，組間比較PRE 組和COM 組改善更加明顯(P< 0.05)，但PRE 組和COM 組之間并無顯著性差異。

三組病人治療后使用助眠藥物的人數均有所下降（見表4）。與PRA 組相比，PRE 組和COM 組下降顯著(P< 0.05)。

表4 三組病人睡眠質量評分及使用助眠藥物比較Table 4 Comparison of sleep quality scores and application of sleeping drugs among three groups

5. 不良反應

三組病人均未出現嚴重的藥物不良反應和手術不良反應。普拉克索最常見的不良反應為頭痛、惡心；普瑞巴林為頭暈、惡心和嗜睡。其中，普瑞巴林組惡心和嗜睡更為明顯(P< 0.05)，COM 組頭暈和惡心的發生率最低(P< 0.05)，射頻消融手術未出現圍術期并發癥（見圖1）。

圖1 三組病人治療中不良反應發生率Fig. 1 Incidence of adverse reactions in three groups of patients

討 論

不寧腿綜合征 (RLS) 是一種慢性神經系統疾病，其產生機制目前尚不清楚。目前的進展發現，除了中腦腹側的A11細胞群的多巴胺分泌功能，及中樞神經系統的多巴胺通路[11]，脊髓背角的多巴胺纖維和終末支的功能異常，導致脊髓運動、感覺通路的敏化也發揮了重要作用[12]。有研究表明，RLS病人下丘腦 A11區多巴胺能神經元發出纖維下行到脊髓的過程中，大腦及脊髓的微結構出現改變。說明間腦、脊髓多巴胺能神經元功能異?？赡転?RLS的另一個產生機制[13,14]。這一機制也會使RLS 病人出現痛覺過敏的癥狀[15]。其主要的原因是脊髓背角的去抑制及周圍神經病變，尤其對于繼發性RLS 病人[16]。因此，RLS 病人往往有難以明確的癥狀，經常將不適描述為刺痛、脹痛等[17]。這種描述的頻率幾乎與移動下肢的主訴一樣頻繁[18]，且IRLS 嚴重程度評分與McGill 疼痛問卷的疼痛指數存在明顯的相關性[19]。

另外，交感神經系統功能紊亂在RLS 的發病機制中也起到了重要作用。起源于下丘腦的多巴胺能神經元向脊髓中間外側核的交感神經節前神經元投射，調節交感神經的自主功能[12]。多巴胺能抑制交感神經節前纖維，尤其是下丘腦A11功能區，對脊髓背角交感神經中樞有抑制作用，當RLS 病人多巴胺能功能障礙時，交感神經中樞的抑制作用減弱，呈現過度興奮狀態[20]。過度興奮的交感神經通過節后纖維釋放去甲腎上腺素，作用于DRG 神經元，并與細胞膜上的α 受體結合，通過細胞內PKA 信號轉導機制使細胞膜上的Ca2+通道發生變化，促使異位放電增加[21]，從而引起腿部的不適感。

基于RLS 的發病機制，傳統上常用多巴胺能藥物，即復方左旋多巴和多巴胺受體激動劑 （如普拉克索）治療RLS[22]。本研究中觀察到采用普拉克索治療的病人IRLS 評分和入睡質量評分均出現了下降，提示多巴胺受體激動劑可以有效治療RLS 的不適癥狀，與其他研究結果一致[23]。另外，普拉帕索的治療效果，會隨著劑量的提升而增強，但其不良反應及后期反跳的風險也會隨之明顯增加[24]。同時普拉克索治療效果也會隨著時間的延長呈下降趨勢[25]。因此，需要一種新的方法來治療不寧腿綜合征。

本研究采用選擇性神經根脈沖射頻聯合普瑞巴林的治療方法，有效改善了RLS 病人的臨床癥狀，緩解腿部的不適感，進而改善了入睡質量。其可能的機制包括兩個方面：一是背根神經節 (dorsal root ganglion, DRG) 作為感覺傳入的一級神經元，其大部分中樞突直接進入脊髓背角[26]。DRG 細胞與脊髓背角神經元之間突觸聯系的重塑以及膠質細胞功能的變化在痛覺過敏的發病機制中起重要作用[27]。本研究中所有病人腿部不適區域主要集中于小腿，與L4、L5、S1節段的背根神經節突觸傳導異常增強關系密切。而脈沖射頻可以利用高能脈沖電流及其產生的場效應，刺激DRG 細胞，干擾神經信號通路，引起神經突觸的膜電位改變，影響突觸信號傳導，可逆性抑制神經元突觸，逆轉突觸傳導異常增強的效應[28]。另一方面，由于交感神經節后纖維通過灰交通支加入脊神經根，并隨之下行。脈沖射頻產生的高能脈沖電流，可以抑制節后纖維α1腎上腺能受體，從而降低了交感神經傳出纖維的活性。同時，通過場效應，也可以降低交感神經節前神經元活性來減少兒茶酚胺的釋放，從而減少交感節后神經元的α1腎上腺能受體的功能亢進[29]。

目前，國內外RLS 診治指南已經開始推薦采用普瑞巴林治療RLS[30,31]。本研究應用普瑞巴林治療后，病人IRLS 評分降低，不寧腿癥狀明顯減輕，入睡狀況得到改善，取得良好的治療效果。其可能的機制是普瑞巴林可以通過結合到細胞膜上鈣通道的α2-δ受體導致進入突觸前終末的鈣內流相對減少，并最終導致興奮性釋放相對減少，同時保留抑制性神經傳遞。抑制脊髓感覺、運動反射，緩解了下肢的不適感[32]。同時普瑞巴林沒有多巴胺受體激動劑類似的不良反應且癥狀惡化風險相對低[33]。RLS 是導致睡眠障礙的獨立危險因素，還可以導致焦慮、抑郁等一系列精神障礙[34]。在本研究中，普瑞巴林在改善RLS 臨床癥狀的同時，病人睡眠障礙癥狀較前亦明顯減輕。這可能與普瑞巴林調節神經細胞的鈣離子內流，減少神經遞質的釋放，包括谷氨酸、去甲腎上腺素、多巴胺以及P 物質，降低神經細胞的興奮性，從而起到改善睡眠的作用有關[35,36]。本研究通過脈沖射頻與藥物的聯用，減少了普瑞巴林的使用量，降低了頭暈、惡心等不良反應的發生率。

綜上所述，選擇性神經根脈沖射頻與普瑞巴林的聯合治療，提高了RLS 的治療效果，降低了不良反應的發生率，具有良好的有效性和安全性。本研究通過對既往病例的分析，發現了選擇性神經根脈沖射頻聯合普瑞巴林對于RLS 治療的有效性，但對于RLS 治療的最佳治療劑量及中遠期療效的評估仍有不足之處。這些問題將在今后的雙盲對照研究進一步探討。