不同療程枸櫞酸咖啡因治療早產兒呼吸暫停的療效對比研究

謝若欣，婁文飛，梁玉梅

珠海市婦幼保健院兒科，廣東珠海 519000

早產兒呼吸暫停屬于目前臨床中較為常見的病癥類型，為呼吸中樞尚未發育完全所致，可發生于任何胎齡的新生兒，但尤以早產兒為主，足月兒十分少見[1]。該病癥在胎齡<34 周及極低出生體質量早產兒中十分常見，＜32 周的早產兒發生率高達50%[2]。枸櫞酸咖啡因為中樞神經系統興奮劑，能夠特異性的作用于中樞神經系統，提高其興奮程度及通換氣效果，緩解機體存在的缺氧狀態，將體內潴留的二氧化碳排出體外，自2013年被國家食品藥品監督管理總局批準上市后迅速成為原發性呼吸暫停的首選藥物，臨床療效矚目且不良反應發生率低，安全性高[3]。既往研究指出，早產兒降生后72 h 內預防使用該藥物所取得的效果較降生后4～10 d更佳，預后更好[4]。最近一項對早產新生兒開展的大型多中心臨床研究顯示，療程的中間值為37 d[5]。然而，關于枸櫞酸咖啡因理想的療程時間仍無定論，故該研究隨機選取2018 年1 月—2019 年6 月該院收治的早產兒60 例為研究對象，圍繞不同療程枸櫞酸咖啡因取得的療效展開分析，以探討枸櫞酸咖啡因理想的療程，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機選取該院新生兒科收治的早產兒共60 例。孕周27+2～34 周，平均孕周30+5周；出生體質量830～2 000 g，中位體質量1 448 g；順產26 例、剖宮產34 例。其中咖啡因療程＞14 d 的患兒納入長療程組（30 例），咖啡因使用≤14 d 的患兒納入短療程組（30 例）。該研究已經獲得了醫學倫理委員會批準且患兒家屬知情同意。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 ①出生胎齡27～34 周；②由產科出生后即刻轉入新生兒專科；③長療程組使用枸櫞酸咖啡因＞14 d；④短療程組使用咖啡因≤14 d。

1.2.2 排除標準 ①出生窒息史患兒；②先天發育異常、染色體畸形及遺傳代謝病患兒；③已確診的顱內出血、缺氧缺血性腦病、腦室周圍軟化及嚴重中樞神經系統感染患兒。

1.3 方法

長療程組患兒于生后3 d 內給予枸櫞酸咖啡因注射液（進口藥品注冊證H20181129，規格：1 mL∶20 mg），負荷量20 mg/kg，24 h 后予維持量5 mg/kg，1 次/d，用至糾正胎齡滿34 周，且呼吸暫停無發作5 d 以上即停藥，使用咖啡因總時間＞14 d 者納入長療程組；短療程組患兒在出現嚴重呼吸暫停時給予咖啡因治療（用法用量同上），呼吸暫停無發作5 d 即停用，使用咖啡因總時間≤14 d 者納入短療程組。兩組均按照《早產兒管理指南》進行方案一致的基礎治療和管理[6]，包括常規保暖、對癥治療，動態心率監測、血氧飽和度及呼吸監護等。

1.4 觀察指標

①觀察兩組患兒用藥后呼吸暫停發生次數、復蘇囊使用次數、經皮血氧飽和度。

②觀察治療期間兩組患兒心動過速、煩躁不安、喂養不耐受和電解質紊亂不良反應情況。

③觀察用藥后兩組患兒腦室內出血、早產兒視網膜病、支氣管肺發育不良等并發癥發生率。

1.5 統計方法

采用SPSS 19.0 統計學軟件對數據進行分析，計量資料采用（）表示，進行t 檢驗；計數資料采用[n(%)]表示，進行χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒一般情況比較

長療程組男18 例，女12 例；胎兒宮內情況正常17例，異常13 例。短療程組男16 例，女14 例；胎兒宮內情況正常16 例，異常14 例。兩組患兒在性別、出生后1 min Apger 評分、5 min Apger 評分、宮內情況方面，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患兒一般情況比較

2.2 兩組患兒臨床療效比較

長療程組患兒用藥后發生呼吸暫停共35 例次，呼吸暫停人均發生次數為（1.17±0.70）次，復蘇囊使用共6例次，患兒經皮血氧飽和度為（92.27±1.10）%。短療程組用藥后發生呼吸暫停共73 例次，呼吸暫停人均發生次數為（2.43±1.19）次，復蘇囊使用共15 例次、經皮血氧飽和度為（89.30±1.02）%。兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患兒臨床療效比較（）

表2 兩組患兒臨床療效比較（）

2.3 兩組患兒不良反應比較

長療程組出現不良反應19 例，不良反應發生率63.33%；短療程組不良反應17 例，不良反應發生率為56.67%。兩組不良反應發生率數值相當，差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組患兒不良反應比較

2.4 兩組患兒并發癥比較

用藥后長療程組患兒并發癥5 例，并發癥發生率16.67%；短療程組患兒并發癥6 例，并發癥發生率20.00%。兩組并發癥比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患兒并發癥比較

3 討論

呼吸暫停是早產兒臨床上一種較為常見的急危病癥，呼吸暫停的時間過長可誘發腦及機體各主要臟器發生缺氧性損傷，重癥者甚至導致死亡[7]。用藥治療是該病癥的基礎治療方案之一，枸櫞酸咖啡因可對患兒的呼吸中樞形成刺激，能夠阻斷腺苷受體，優化呼吸肌的功能[8]。除此之外該藥物還可以增強患兒膈肌舒縮能力、提高肺順應性，為機體提供充足的血氧供給解除缺氧狀態[9]。一項針對AOP 展開的大型、多中心隨機對照試驗證實，枸櫞酸咖啡因既可以用于早產兒原發性呼吸暫停的治療，又可以作為一種預防手段加以使用[10]。目前我國AOP 臨床上枸櫞酸咖啡因的應用逐漸普及，已經逐步取代氨茶堿成為AOP 的首選治療藥物[11]。枸櫞酸咖啡因應用于AOP 治療的療效與安全性已經得到臨床廣泛認可，但其應用方式、療程尚無統一標準[12]。咖啡因的理想療程時間仍在研究中。

該研究中，短療程組的咖啡因用藥時間為3～14 d，平均療程為9 d；長療程組的用藥時間為16～42 d，平均療程為27 d，結果發現長療程組呼吸暫停人均發生次數（1.17±0.70）次，明顯小于短療程組（2.43±1.19）次，提示長療程組取得的總體療效優于短療程組。Hwang J 等[13]在其研究中同樣發現，經過25 d 的枸櫞酸咖啡因治療，早產兒呼吸暫停次數（1.50±0.50）次，較療程僅為7 d 的患兒（3.00±1.00）次顯著更低，所得結果與該研究相似，證實早期預防性、長療程使用該藥物可以顯著降低呼吸暫停次數，促使患兒從中獲得更大收益。但與之不同的是，該研究選取的觀察指標更加多樣，所得結果的說服力更高。結合以上研究可知，長療程枸櫞酸咖啡因治療不增加心動過速、煩躁不安、喂養不耐受和電解質紊亂不良反應的發生率[14]。不增加腦室內出血、早產兒視網膜病、支氣管肺發育不良并發癥的發生率[15]。早期長療程防治性應用枸櫞酸咖啡因的臨床療效顯著、安全性好，值得臨床推廣應用[16-18]。但關于最理想的療程時間卻無法做出定論，期待更多的多中心大樣本臨床研究證實枸櫞酸咖啡因理想療程時間。

綜上所述，早期長療程應用枸櫞酸咖啡因防治早產兒原發性呼吸暫停療效顯著、安全性好，值得臨床推廣應用。