感染性骨缺損的治療進展

王想福 張萬乾 鄭卉卉

感染性骨缺損的修復是中國和世界各地的重大醫療保健問題，雖然外科手術取得了重大進步，但是治療失敗率仍然很高，一直是全球骨科同仁面臨的嚴峻挑戰[1]。研究報道，在美國，所有類型的骨科感染發生率為 0.1%～30.0%，每例患者的治療費用可能高達 15 萬美元[2]。研究發現每年因各種原因引起的感染性骨缺損患者數以千萬，雖然早期的積極治療干涉使發病率明顯下降，但仍是臨床中面臨的棘手難題[3]。骨缺損，分為容積性骨缺損、結構性骨缺損。臨界骨缺損是指骨折不能自行愈合或僅能再生 10% 的骨缺損；按照病因可分為創傷性、病理性、感染性骨缺損；按照缺損范圍、程度劃分 ( 美國 OTA ) 則分為三型：( 1 ) 骨缺損 Ⅰ 型：＜ 50% 直徑；( 2 ) 骨缺損 Ⅱ 型：＞ 50% 直徑；( 3 ) 骨缺損 Ⅲ 型：環形缺損。目前針對感染性骨缺損的治療選擇主要有骨移植技術、抗生素復合緩釋載體移植技術、骨搬運技術 ( Ilizarov 技術 )、骨誘導膜技術 ( Masquelet 技術 ) 等。筆者對目前感染性骨缺損的治療進展予以文獻學習和綜述。

一、治療原則

感染性骨缺損不同于一般的骨缺損，由于感染的存在及擴散，清創不徹底后導致骨缺損的范圍可能會不斷擴大，因此預后主要取決于手術清創的充分性，并且輔以適當的抗菌治療，這也是目前骨感染治療的共識。傳統的骨移植也因此面臨更大的風險，尤其對于破壞較大且嚴重的骨缺損，單純骨移植效果欠佳，必要時聯合應用多種移植技術，以求取得最佳的治療效果成為一種可供的選擇。目前，針對感染性骨缺損主要有兩種治療原則：其一是優先治療骨缺損，通過治愈骨缺損再行調動機體免疫力自然消除骨感染；其二是優先處理骨感染，創造無菌性的骨缺損環境利于成骨，再行治療骨缺損。

二、治療方法

目前結合分析骨缺損的部位和程度主要形成了以下治療方案：( 1 ) 骨缺損 Ⅰ 型：植骨 ( 自體骨、人工骨 )； ( 2 ) 骨缺損 Ⅱ 型：植骨、髂骨移植；( 3 ) 骨缺損 Ⅲ 型：＞ 6 cm 吻合血管的腓骨 ( 髂骨 ) 移植；( 4 ) 伴有軟組織復雜骨缺損：骨皮瓣、肌瓣、皮瓣移植；( 5 ) 特殊部位骨缺損：舟狀骨、股骨遠端、距骨、脛骨、肱骨遠端骨缺損，可選擇臨近帶血管蒂骨瓣移植。

目前，骨感染治療過程中仍存在諸多發展瓶頸[4]，例如：( 1 ) 骨感染局部形成生物膜和耐藥菌，抑制抗生素的釋放效果，致使細菌難以被消滅；( 2 ) 細菌感染骨組織后，可形成生物膜并長期附著于死骨、內植物表面，成為細菌“屏蔽裝置”，被生物膜所包被的細菌處于低代謝狀態，進而促使細菌發揮免疫逃逸潛能，終致抗生素極難將細菌殺死[5]。有學者認為在骨科感染中，生物膜被認為是無法治愈的慢性感染的主要原因[6]。然而迄今為止，尚無能夠衡量體外生物膜生長的標準方法，無法比較體外實驗和患者之間的結果差異來采取進一步的干預措施。針對生物膜形成的骨感染治療后復發的情況[7]，部分學者提出術后 3 天“時間窗”局部應用高濃度敏感抗生素治療感染的新思路。2019 年，《中國骨感染防治專家共識》指出：通過局部敏感有效的抗生素逐漸釋放，抗感染、消滅無效腔可有效的治療并控制骨感染[8]。目前感染性骨缺損的治療技術眾多，但是治療原則已趨于統一。

1. 骨移植技術：骨移植是一種外科手術程序，可以填充骨或骨替代材料于骨缺損區域，提供骨移植原理的生物學機制，即在骨傳導、骨誘導和成骨作用下重建骨結構的完整，實現局部力學穩定。目前骨移植的來源主要有自體骨、同種異體骨、異種骨和人共合成骨等[9]。

( 1 ) 骨與軟組織移植技術：目前骨缺損的治療最常用的移植來源是帶血管蒂的骨組織，供體部位多是腓骨、髂骨、肋骨和肩胛骨[10]。自體骨無免疫排斥反應且有良好的骨誘導性、成骨效果好、移植安全性高因而被認為是骨缺損修復的金標準[11]。自體骨移植材料主要有皮質骨和松質骨移植，帶有血運的包括有吻合血管骨移植、帶肌蒂骨瓣移植、復合自體骨移植等移植方式[12]。1975 年，有學者首次成功報道了帶血管蒂骨移植的案例，此移植技術使用一種新的游離血管化骨移植方法，并與適當的軟組織皮瓣修復相結合，成功完成了復合腓骨移植物的遠距離轉移，顯著提高了骨細胞的成活率并改善了骨與軟組織周圍生長的環境，促進骨缺損的愈合[13]。后來報道了吻合血管的腓骨瓣移植技術[14]，并成功的在骨缺損修復領域取得了重大的成功。但是，大量的失敗案例總結發現，自體骨移植需要兩次手術 - 提取與移植，手術的風險遠高于其它移植技術，同時還加長了手術時長與患者的恢復時間，對患者身心造成巨大的損害，異體骨移植作為一種替代選擇應用而生[15]。19 世紀末，同種異體骨移植治療骨缺損首次應用于臨床，并獲得了滿意的療效。異體骨移植可以在骨缺損處提供支撐，并逐漸會被自體骨替代，發揮骨移植的最大優勢，在現代骨移植技術中扮演著不可或缺的角色，其缺點是存在一定程度的排斥反應和潛在感染的風險[16]。

因傳統骨移植技術等受取骨量、術后感染等局限性因素的影響，研發補充替代材料的新技術、新方法十分必要，未來趨勢向人工合成骨發展，這為骨缺損修復提供了良好的發展契機。但新生骨的力學及生物相容性等性能尚有許多技術難題需要突破，需要多學科跨領域合作研究來攻克難關。任何一種新技術的發展都無法避免困難與挑戰，但是組織工程技術具備的內在巨大潛力，將是未來實現骨組織工程重建的最重要、最有效的手段[17]。

( 2 ) 開放植骨術：1976 年，Papineau 首次提出開放性植骨術，故又稱 Papineau 技術[18]，依據患者自身情況，可選擇不同期手術，目前臨床上較常用的分為兩階段治療的二期手術，即一期徹底擴創；二期待肉芽組織覆蓋創面于缺損處植入足量自體松質骨并開放創面。清創和軟組織移植的安全植骨時間，目前沒有統一的指征明確界限，不能判斷創面感染是否治愈[19]。其特點為清創植骨術后開放傷口，憑借主動控制感染降低感染程度，通過引流方式積極治療骨缺損并預防繼發感染，可有效的縮短治愈療程[20]。Papineau 開放植骨術取得了巨大的成功，但前提需掌握嚴格的適應證[21]。伴隨 Papineau 開放植骨術的逐步改進完善，現代的 Papineau 植骨術應運而生，即在開放植骨的基礎上結合負壓封閉引流技術 ( vacuum sealing drainage，VSD )，研究發現在骨折愈合時間、手術次數以及圍術期創面愈合效果更具優勢，在臨床中取得了積極的療效[22]。

2. 抗生素復合緩釋載體植入技術：單純使用抗生素時抗菌效果不佳，目前主要作為抗感染的輔助治療手段，近年來多種抗生素局部緩釋系統得到了發展。20 世紀 70 年代，抗生素骨水泥就被用于充填無效腔，臨床實踐證明局部應用抗生素緩釋系統可明顯維持局部更高的藥物濃度，提高感染清除率并消滅死腔在治療創傷后骨感染臨床療效顯著[23]。到 20 世紀 80 年代，繼有學者首次采用慶大霉素鏈珠充填骨感染死腔控制治療骨感染后[21]，抗生素的聚甲基丙烯酸甲酯串珠在臨床廣泛應用，大量研究證明此技術將藥物填塞于感染處能維持更高的藥物濃度并消滅死腔，提供非常有效的局部抗菌活性，殺滅浮游細菌進而抑制感染發生，及時控制感染和更早的指導預后。而到了 90 年代，抗生素骨水泥涂層棒開始應用于臨床。Conway 等[24]在 2002～2013 年使用抗生素骨水泥涂層棒治療 43 例感染性骨不連患者，通過置入帶交鎖的抗生素骨水泥涂層棒，在去除感染的同時獲得結構的穩定，60% 的患者達到一期愈合，臨床證明這種方法在慢性骨髓炎和感染性骨不連方面可以獲得確切的療效。也有研究認為，抗生素骨水泥的占位器也可獲得類似的治療效果。趙勇等[25]應用抗生素骨水泥占位器成功治療數十例多種類型及多個部位的慢性骨髓炎，隨訪時間為 9～24 個月，無一例感染復發，創面愈合良好，植骨愈合良好。

因此，抗生素復合緩釋載體植入技術逐漸受到關注并廣泛應用于預防和治療骨科相關感染，已逐步成為治療局部感染性骨缺損的標準之一[26]。但遺憾的是，臨床循證表明當前的抗生素骨水泥技術依然存在自身理化性質等局限性，其臨床使用應同其潛在的影響骨再生的副作用要相權衡[27]。近年來，國內外學者于殺菌新的復合材料領域取得了不俗的成就，但是此技術在機械支撐和生物膜的消滅方面仍存在諸多局限[28-31]。因此，臨床急需一種新型材料，這種材料需兼具骨水泥的支撐強度、生物相容性和生物安全性，同時可破壞細菌生物膜，發揮更高效的抗菌作用。

3. 骨搬運技術：20 世紀 50 年代，有學者首次提出“張力 - 應力法則”，即通過外固定架輔助，于骨缺損的遠近兩端截骨，對活體組織進行持續、穩定的緩慢牽拉，并將游離骨段搬運至骨缺損處，激活某些組織細胞的再生，并逐漸形成骨小梁，最后實現骨化，以此來修復骨缺損[32]。王朝輝等[33]予以一期清創聯合二期 Ilizarov 骨搬運技術成功治療多例外踝骨缺損患者，術后踝關節結構穩定、功能良好，隨訪 2 年發現所有患者均獲得良好療效。與此同時，骨搬運術亦會合并牽張骨痂不長、應力性骨折、釘道感染及神經損傷、對合端接觸后骨不連和關節功能喪失等諸多術后并發癥[34]。后來，學者們開始完善 Ilizarov 技術。張樹立等[35]應用 Ilizarov 雙段骨搬運技術進一步縮短了骨搬運時間、骨及軟組織重建時間，隨訪 2 年所有患者均獲得滿意效果。Bernstein 等[36]應用 Ilizarov 技術聯合髓內釘技術明顯縮短了患者治療時間，且無并發癥發生。路遙等[37]采用 Ilizarov 技術聯合長鎖定接骨板明顯縮短外固定和愈合時間，所有患者均在牽張處和對接處骨愈合，均提前恢復功能鍛煉。郭保逢等[38]采用“手風琴”技術成功治愈多例骨不連患者，均實現臨床骨性愈合。對于較大的骨缺損，特別是伴有骨髓炎、肢體畸形、骨發育不良等引起的肢體短縮的骨缺損，骨搬運術仍是一種經濟有效的方法。雖然目前存在發展的瓶頸，但近年來，隨著髓內固定、腓骨游離移植、組織工程等技術的結合，可以彌補單一治療存在的局限，將會是未來的感染性骨缺損治療的趨勢。

4. 骨誘導膜技術：1986 年法國學者 Masquelet 等[39]首次成功應用誘導膜內植骨成功治愈 1 例大段骨缺損患者，之后該技術廣泛普及于感染性骨缺損的臨床治療，為骨缺損的治療打開了新的視野[40]。該技術分為兩期手術，一期手術清創，清除感染和壞死組織，在骨缺損區域內放置骨水泥間隔體，消滅無效腔，在間隔體表面形成誘導膜，閉合創面；二期待感染得到控制，手術取出骨水泥，在誘導膜內植入自體松質骨，形成新生有活性的骨，實現缺損處的骨重建[41]。有學者報道不同植骨時機可顯著影響骨的誘導膜活性，術后愈合時間和愈合率相差較大，推測愈合效果的差異與缺損處植骨量和周圍血供等因素有較大關 系[42]。有研究表明骨感染的治療效果主要與創面擴創程度、抗生素的種類和濃度有關[43]。可以確定膜誘導技術符合骨折愈合鉆石理念，是一種基于重建的新型感染性骨缺損的治療方法[44]。較其它技術具有明顯的優勢，在骨缺損的治療方面療效顯著，為大范圍骨缺損所造成重建問題提供了合理的選擇，但從治療失敗病例的研究中也發現，此技術仍存在骨源“瓶頸”、誘導膜中血管生成不足和功能缺陷等諸多問題以及在應用過程中也出現一定比例的并發癥[45]。隨著生物材料和醫學技術的發展，在臨床使用范圍的擴大，臨床證據的不斷積累，此技術面臨的問題終將迎刃而解。

三、展望

目前，針對感染性骨缺損缺乏統一的治療規范，單一治療技術尚不足以滿足患者對臨床預后成骨及功能恢復的要求。因此，實現骨病患者治療方案個性化，同時，能減少手術創傷，降低治療風險，減少術后恢復時間，使手術精確度、成功率大幅提高是當前的重中之重，必要時可以聯合應用多種治療方法，為感染性骨缺損拓展新的治療模式，以求取得最佳的治療效果。