提高以磨玻璃結節為表現的早期肺癌診治水平

王慧 魏美慧 張曉菊

肺癌是全球癌癥相關死亡的主要原因，早發現、早診斷、早治療是提高預后生存的關鍵。隨著高分辨薄層CT(HRCT)的廣泛應用和低劑量螺旋CT(LDCT)肺癌篩查的普及，肺磨玻璃結節(ground-grass nodule，GGN)的檢出率明顯提高。其中大部分為良性結節，多由局灶性間質纖維化、炎癥、出血等引起；也有一部分持續存在的GGN最終診斷為肺腺癌。因此，有效鑒別GGN良惡性，重視GGN病理分類、診斷及治療的最新進展研究，進一步提高臨床醫生對惡性GGN的精準診治水平具有重要意義。

一、概述

GGN指CT表現為肺內局灶性、結節狀、淡薄密度增高影，可見結節內部原有結構如血管、氣道及小葉間隔等。根據實性成分含量，可以分為不含實性成分的純磨玻璃結節(pure ground-grass nodule，pGGN)和含有部分實性成分的混合性磨玻璃結節(mixed ground-grass nodule，mGGN)。

二、病理分類

2011年，國際肺癌研究學會(International Association for Study of Lung Cancer, IASLC)、美國胸科學會(American Thoracic Society, ATS)和歐洲呼吸學會(European Respiratory Society, ERS)聯合發布了肺腺癌多學科新分類方案，將肺腺癌分為：浸潤前病變、微浸潤腺癌(MIA)及浸潤性腺癌(IAC)。其中又將浸潤前病變分為：非典型腺瘤樣增生(AAH)和原位腺癌(AIS)[1]。微浸潤腺癌主要以貼壁樣生長為主，浸潤深度≤5 mm。浸潤性腺癌根據腫瘤內生長方式可分為：貼壁為主型、腺泡為主型、乳頭為主型和微乳頭為主型。2015年WHO參照2011年IASLC、ATS和ERS肺腺癌新分類制定肺腺癌病理分型；2021年WHO在2015年肺腺癌病理分型基礎上，將非典型腺瘤樣增生(AAH)與原位腺癌(AIS)歸類為腺體前驅病變[2]。AIS被剔除出肺惡性腫瘤的范疇，對pGGN的處理具有重大指導意義。

三、肺磨玻璃結節的良惡性診斷

(一)影像學檢查

1.LDCT：隨著LDCT肺癌篩查的普及，GGN的檢出率也顯著提高。通過觀察結節的大小、密度、分葉征、毛刺征、胸膜凹陷征、血管集束征等征象可對直徑≥1 cm的實性結節性質作出初步判斷。但大多數微小GGN早期并沒有典型的影像學特征，對于初診難以判定性質的結節，可選擇定期隨訪復查LDCT。在長期隨訪的過程中，可以通過LDCT評估和監測GGN大小、體積的變化，預測其生長。英國胸科協會(British Thoracic Society，BTS)建議[3]，在1年內對體積≥80 mm3或直徑≥6 mm的結節復查多次CT，分析體積倍增時間(volume doubling time, VDT)及體積變化，將體積變化≥25%定義為顯著增長。對于VDT<400 d的患者，考慮行診斷性活檢或外科切除手術；VDT在400～600 d的患者，可行年度體檢或活檢明確病理診斷；VDT>600 d的患者，建議定期復查胸部CT。Qi等[4]回顧性分析了110例隨訪超過2年的pGGN患者，通過計算機輔助檢測系統自動化提取肺結節的直徑、密度、體積、質量、VDT和質量倍增時間(mass doubling time, MDT)，并分別評估了增長組和非增長組的影像學參數，多變量分析表明分葉征、初始平均直徑、初始體積和初始質量是預測pGGN生長的主要因素，且在隨訪期間，體積生長速度顯著大于直徑增加速度，在預測pGGN生長方面，體積擁有更優異的敏感度和精度。Gao等[5]對10篇GGN相關研究進行匯總分析，討論了CT定量特征與GGN生長之間的關系，結果表明，快速增長的GGN和不增長的GGN在CT衰減方面差異有統計學意義，平均CT值較大的GGN有較短的VDT。除此以外，腫瘤血管的彎曲度和回旋度也被認為是區分結節良惡性的一項新的CT成像標志物。多項研究表明，良惡性結節之間的血管曲度及回旋度存在差異[6-7]。隨著CT 3D成像技術的發展，使用新的算法重建并計算GGN的肺血管總數(total number of pulmonary vessels, TNV)和肺血管平均管腔面積(mean lumen area of pulmonary vessels, MAV)也可作為描述GGN 微血管特征的指標，有利于對GGN良惡性的鑒別診斷。

2.正電子發射體層成像-計算機體層成像(PET-CT)：PET-CT結合了CT及18F-脫氧葡萄糖正電子發射體層成像(18F-FDG PET)兩種檢查方式，18F-FDG-PET是利用腫瘤組織對葡萄糖的高攝取來實現對GGN良惡性鑒別的一種重要檢測手段。GGN在病理上多為良性病變或者浸潤前病變，正常的肺泡壁結構尚未被破壞，因此對這類病灶，PET-CT代謝往往不高，平均最大標準化攝取值(SUVmax)約為2。對于mGGN，實性成分往往也是吸收FDG的預測指標之一。Son等[8]回顧性分析了190例GGN行手術切除的患者，評估了PET-CT的SUVmax與GGN特征之間的關系，發現GGN的SUVmax值一定程度上取決于磨玻璃成分的比例，pGGN 和 mGGN 的平均SUVmax分別為0.53和1.32。因此，相比純磨玻璃結節，含有實性成分的結節的SUVmax更高。由于SUVmax易受血糖水平，質量和PET-CT方案的影響產生波動，Niu等[9]選用了較標準化的SUV指數(SUVmax/肝臟SUV平均值)對89例擬進行手術的GGN患者進行PET-CT檢查，根據臨床分型，將結節分為兩組：MIA組和IAC組，比較兩組的PET-CT參數。結果表明，SUV指數>0.69是預測GGN浸潤性的獨立預測因子。因此，SUVmax在GGN性質判定方面具有一定輔助診斷價值。

(二)液體活檢

1.循環腫瘤細胞(CTC)：CTC是指從原發或轉移灶進入血液循環的癌細胞，與腫瘤的轉移和增殖密切相關。近年來，CTC在診斷肺部良惡性結節方面取得了很大進展。Jiang等[10]研究發現42例GGN中35例(83.3%)可檢出CTC。總CTC和上皮間充質-CTC聯合檢測對GGN的敏感度為80.95%，特異度為78.57%。Zhou等[11]研究顯示，外周血葉酸受體陽性(FR+)CTC檢測可鑒別良惡性結節，其敏感度為78.6%～82.7%，特異度為68.8%～78.4%。同時，FR+ CTC計數聯合最大腫瘤直徑(MTD)檢測可提高對惡性肺結節侵襲性的判斷，避免過度治療。

2.自身抗體(AAb)：肺部腫瘤在形成過程中，可激活機體的免疫系統產生自身抗體，自身抗體可在無癥狀惡性腫瘤的早期階段被檢測到。AAb在血清中存在時間長、穩定性好、水平高，可作為肺結節良惡性鑒別診斷的生物標志物。目前，常用的7項自身抗體包括p53、NY-ESO-1、CAGE、GBU4-5、SOX2、HUD和MAGE A4。Massion等[12]對296例肺結節患者的血清進行了7項AAb檢測，結果表明，7項AAb檢測陽性的肺結節患者發生肺癌的風險是陰性組的2倍以上，能夠較好預測早期肺癌的發生。

3.循環腫瘤DNA(ctDNA)：ctDNA是指腫瘤體細胞在異常分泌或凋亡壞死后釋放進入循環系統的一種游離細胞狀態的DNA。隨著高通量檢測技術的發展，ctDNA檢測在肺結節診斷，特別是GGNs的診斷中發揮重要作用。Jiang等[13]通過靶向二代測序(NGS)，評估了外周血ctDNA的基因突變，RNF213、KMT2D、CSMD3和LRP1B基因突變在早期肺癌明顯高于良性結節(15例)。外周血中基因突變可能是肺癌早期輔助診斷的高特異性生物標志物。

4.miRNA：miRNA是一種非編碼、短小的單鏈RNA，平均大小為22個核苷酸，通過調節基因轉錄和翻譯參與生物體的病理生理過程。經腫瘤細胞脫落后可進入血液、痰液、胸膜液及尿液等體液，在體液中的穩定性好。研究表明，血漿生物標志物聯合放射學特征可以更準確地鑒別肺癌和不明原因的肺結節[14]。

(三)計算機輔助診斷系統(computer-aided diagnosis，CAD)

CAD是一種可被用來檢測肺結節并能區分良惡性的醫學影像人工智能系統，具有不疲勞性和高效性。隨著人工智能領域的深度學習技術迅速發展，研究者基于深度學習的卷積神經網絡對肺結節進行自動檢測和分割，發現比傳統的CAD具有更高的檢測效能。深度學習人工智能模型能有效檢出肺部的亞實性結節，從而輔助影像科醫師的診斷工作，提高診斷準確率[15]。

為了更好地識別GGN中的惡性病變，相關學者以腫瘤標志物、CT結節征象和數據統計方法為基礎，建立了評估肺結節惡性程度的風險預測模型，幫助臨床醫生提高對肺結節的良惡性診斷。

(四)呼吸介入診斷技術

1.導航支持下經支氣管鏡肺結節取樣術(BTPNA)：也稱為隧道技術或ENB-TPNA，是在導航支氣管鏡引導下進行支氣管壁上打孔，再建立隧道，在肺實質內通過工作通道抵達結節進行取樣，可以不依賴于自然支氣管管腔，理論上做到肺結節的“全肺抵達”。既往有研究報道了BTPNA應用于診斷肺部周圍小病灶(≤30 mm)的可行性，且以氣胸為主要并發癥的發病率相對較低，但是仍需更多的臨床數據來支持其對早期肺癌的診斷價值。一項關于BTPNA的多國多中心性臨床研究(NCT02867371)正在進行，以期該研究可對呼吸介入微創診療技術的發展提供更多有力支持(https://clinicaltrials.gov)。由此可知，BTPNA或許可以作為鑒別GGN良惡性的一種相對安全的診斷方法。但是該技術較新且尚未普及，故仍需要更多臨床研究以論證其應用效果與安全性。

2.支氣管內超聲結合引導鞘技術(EBUS-GS)：EBUS-GS是基于EBUS的一種支氣管鏡介導的微創診斷技術，目前主要用于檢查肺部的外周病變。Izumo等[16]關于EBUS檢查GGN的臨床研究，共納入116例影像表現為GGN且經EBUS-GS確診為肺腺癌的患者。結果顯示，環形徑向探頭支氣管內超聲(R-EBUS)檢測圖像表現為“暴風雪”征的pGGN的病理診斷均為高分化的原位腺癌(AIS)，而圖像表現為混合“暴風雪”征的mGGN，大多數(33/64)是低分化的腺癌，且EBUS-GS技術具有診斷效能較好、創面小及并發癥少的優點。但關于EBUS-GS臨床研究仍較少，其對影像表現為GGN的早期肺癌的診斷價值和影響因素仍需進一步論證。

四、治療

1.外科手術切除：表現為GGN的早期肺癌常為惰性生長，其大小或特征長期保持穩定，體積倍增時間較長。其中實性成分增多和體積增大是評估結節性質的重要因素。對持續增長或實性成分增多的純磨玻璃結節或實性成分≥6 mm的持續性部分實性結節可行手術切除[17]。目前手術切除病灶仍是確診早期肺癌患者的首選治療方式。

2.立體定向放射療法(SBRT)：是一種用于向腫瘤傳遞高劑量放射線，同時保留位于該區域周圍的正常組織的技術。對于年齡相關性并發癥增加的老年人群，SBRT作為早期NSCLC的一種治療方式可能成為選擇，因為與手術相比，局部腫瘤控制率相當，治療相關的發病率和死亡率更低。

3.消融治療：隨著呼吸介入技術的發展，消融作為一種精確的微創技術，已越來越多地用于早期肺癌的治療。目前，國內外常用的消融技術包括射頻消融、激光消融、冷凍消融及微波消融。近年來，隨著導航技術的發展，經支氣管鏡射頻消融術也逐漸用于臨床。

五、展望

隨著臨床各項檢查技術的不斷發展，GGN的檢出率顯著提高，其良惡性的鑒別診斷方式也層出不窮。組織病理學診斷仍然是“金標準”。肺GGN的診斷和治療仍是臨床面臨的一個挑戰，亟需一種方法可以幫助醫師對疾病的預防、診斷和治療做出個性化的決策。影像組學、人工智能等方法以無創、安全、有效的評估模式為肺結節的性質鑒定提供可靠的數據信息，聯合生物標志物構建預測模型，能夠作為一種無創性量化檢測方法和監測腫瘤的工具；同時，隨著呼吸介入技術的發展，介入治療有望成為外科手術治療的有效補充，是未來GGN治療研究的新方向。