1 例雌二醇/雌二醇地屈孕酮致下肢靜脈血栓及危險因素分析

藍曉紅，徐建新，周永剛 （. 解放軍東部戰區總醫院藥劑科，江蘇 南京 000；. 東部戰區總醫院秦淮醫療區心血管內科，江蘇 南京 000）

1 病例介紹

患者，女性，23 歲，身高162 cm，體重75 kg，BMI 28.6 Kg/m2，肥胖，因“下肢疼痛，抬腿有沉重、酸脹感，腫痛2 d 余”，于2017 年3 月20 日來我院心內科就診。患者自述：2016 年11 月因月經功能紊亂，服用屈螺酮/炔雌醇片，1 片po qd；復方玄駒膠囊，1.26 g po tid；以及維生素C 片和維生素E 膠囊。服用近4 個月后，月經基本正常，性激素六項指標：睪酮、雌二醇、孕酮、促卵泡成熟素、促黃體生成素、垂體泌乳素均在正常范圍內。否認吸煙、飲酒史，否認食物、藥物過敏史。查體：T 36.7 ℃、P 65 次/min、R16 次/min、BP 120/68 mmHg；雙側頸靜脈充盈，雙側甲狀腺未及腫大；雙肺聽診呼吸音粗，右側肺可聞及哮鳴音，左下肺可聞及濕羅音；雙下肢中度凹陷性水腫。下肢靜脈B 超顯示：下肢深靜脈血栓。凝血功能顯示：凝血酶原時間（PT）10.8 s、凝血酶原時間活動度101.3%、凝血酶原時間比值（PTR）0.92、國際標準化比值(INR) 0.96、纖維蛋白原1.98 g/L、纖維蛋白降解產物2.2 μg/ml。診斷：①下肢靜脈血栓；②月經功能紊亂。

2 主要治療經過

2016 年11 月27 日，由于“月經周期和出血量異常，伴月經周期前后出現腹痛”，診斷為月經功能紊亂。給予屈螺酮/炔雌醇×21 片，1 片po qd；復方玄駒膠囊0.42 g×180 粒，1.68 g po tid；維生素C 片，0.1 g po tid；維生素E 軟膠囊×30 丸，0.1 g po qd。12 月4 日至2017 年3 月18 日，給予雌二醇/雌二醇地屈孕酮×28 片（前14 d 服用雌二醇2 mg，后14 d口服雌二醇地屈孕酮片），1 片po qd；復方玄駒膠囊0.42 g×180 粒，1.68 g po tid。3 月18 日，患者出現下肢腫脹伴有輕度疼痛癥狀，3 月20 日至我院心內科門診就診，診斷為下肢靜脈血栓。給予華法林鈉片5 mg po qd；比索洛爾片5 mg po qd。3 月27 日，門診復查凝血功能：凝血酶原時間11.7 s，PT 活動度101.3%，PTR 值0.98，國際標準化比值INR 1.01，纖維蛋白原2.02 g/L，纖維蛋白降解產物1.8 μg/ml。繼續給予華法林鈉2.5 mg po qd；比索洛爾片5 mg po qd。4 月24 日，復查凝血功能：凝血酶原時間19 s，PT 活動度37.3%，PTR 值1.58，國際標準化比值INR 1.61，纖維蛋白原2.26 g/L，纖維蛋白降解產物1.3 μg/ml。繼續給予華法林鈉2.5 mg po qd，隨訪患者3 個月，下肢靜脈血栓好轉。

3 討論

根據caprini 評分標準，該患者為靜脈血栓(VTE)高危人群。患者此次因下肢疼痛合并水腫來我院就診，確診為下肢深靜脈血栓，深靜脈血栓(DVT)發生風險與多種因素關，包括高齡、高血壓、肥胖、妊娠或產后、凝血因子基因變、靜脈血栓家族和個人史、使用雌激素和孕激素等[1]。患者具有深靜脈血栓的高危因素：口服屈螺酮/炔雌醇21 d、雌二醇/雌二醇地屈孕酮治療近4 個月余、肥胖（BMI 28.6）、父親有肺栓病史、口服激素治療病史。Caprini 評估量表將患者分為極低危（0 分）、低危（1～2 分）、中危（3～4 分）、高危（5～8 分）、極高危（9 分）5 個等級，該患者Caprini 評分為5 分，屬于VTE 的高危人群。

流行病學數據顯示：靜脈血栓在20 歲左右非孕期女性及20～40 歲女性的發生率分別為0.01%和0.05%，在口服避孕藥女性的發生率為0.04%～0.12%[2]。臨床藥師考慮雌二醇/雌二醇地屈孕酮導致該患者下肢靜脈血栓的可能性較大。目前全球約有10 億女性患者口服復方口服避孕藥（COC）。COC的主要藥物是乙烯基雌二醇，由于它能減緩肝臟代謝，促進其在體內蓄積，最終導致抑制纖維蛋白溶解和血栓行程，因此，COC 的使用增加了VTE 的風險。2019 年美國伊立諾伊州芝加哥拉什大學醫學中心的學者，發表了口服避孕藥是否為深靜脈血栓和肺栓形成的危險因素的隊列研究[2]。研究對象為2007—2016 年國家醫保數據庫中577 727 例關節鏡肩部手術患者，分別對26 365 例關節鏡手術服用、不服用COC 女性患者的VTE 發生率分析，結果顯示：男性和女性患者行關節鏡肩部手術，女性患者服用和不服用COC 的VTE 發生率無顯著差別，高血壓和肥胖是VTE 的獨立危險因素。Ibrahim對蘇丹136 名女性下肢深靜脈血栓形成的遺傳和獲得性危險因素進行分析，結果發現18～45 歲女性發生DVT 的危險因素主要為懷孕與口服避孕藥的使用[3]。66～90 歲的女性患者發生DVT 的危險因素主要為制動、心臟病和既往DVT 病史。該患者肥胖，口服COC、家族有肺栓病史，顯然具有發生深靜脈血栓的高危因素。

該患者是VTE 高危人群，在2016 年口服雌二醇/雌二醇地屈孕酮時，也許應對其進行門診篩查、評估危險因素并進行必要的防治。下肢靜脈血栓的發生與雌激素含量、孕激素種類相關。目前，常用的COC 由雌激素與孕激素配伍而成。靜脈血栓一般發生在COC 開始使用1～2 年內。停藥后VTE 風險約為未服用者的4 倍。COC 中雌激素＜50 μg 時VTE 風險明顯降低。第三代COC 致VTE風險通常高于第二代。導致VTE 的機制可能是與其雌激素促進纖維蛋白原活化/增高凝血酶原水平和增強凝血功能有關[4]。1961 年至今COC 和VTE風險的關系研究了近60 年。研究發現口服避孕藥與靜脈血栓存在關聯，并與雌激素含量、孕激素種類有關。雌二醇/雌二醇地屈孕酮為雌孕激素組成的復方制劑，含雌二醇4 mg，地屈孕酮片10 mg；屈螺酮/炔雌醇片為復方口服避孕藥，含屈螺酮3 mg、炔雌醇0.03 mg。眾所周知，雌激素避孕藥會增加VTE 風險。COC 不同配方與VTE 風險不同：與不口服COC 患者相比，血栓風險不同，全球首個COC-Enovid 被美國FDA 批準上市已有50 多年，現已發展到第三代。第一代孕激素有較強的雄激素現臨床應用較少；第二代避孕抑制排卵作用較強；第三代與第二代相比其抑制排卵的作用更強，且幾乎無雄激素作用。新型孕激素有類似于天然孕酮的生理活性，并具有抗雄激素的作用，有些還具有抗鹽皮質激素的作用。

雌二醇/雌二醇地屈孕酮導致的下肢靜脈血栓的作用機制主要為血管內皮細胞損傷、血液成分改變和血流動力學異常。該患者系VTE 的高危人群，因在門診問診時間有限，患者未曾提及血栓家族史，應首選不易引起血栓事件的藥物，如烏雞白鳳丸、逍遙丸、當歸丸、七制香附丸等。特殊情況如無替代治療藥物應盡量縮短療程、減少聯合用藥，并定期監測D-二聚體水平。一旦發生藥源性血栓栓塞事件，應立即停用藥物。對于深靜脈血栓形成可采用普通肝素、低分子肝素、磺達肝葵鈉、華法林鈉。研究表明選用低分子肝素抗凝治療3～6 個月效果優于華法林[5]。應用肝素后一旦出現肝素誘導的血小板減少（HITT）須立即停藥，腎功能正常患者可使用阿加曲班、重組水蛭素或達那肝素鈉治療；伴有腎功能不全的可用阿加曲班治療。根據該案例，臨床藥師建議：在對女性患者服用雌二醇/雌二醇地屈孕酮前，行DVT 風險評估；必要時對VTE 家族史、曾經患有VTE 和(或)有不良孕產史、肥胖等患者，在服用COC 前，進行凝血系統遺傳易感性檢測，以確定是否攜帶VTE 易患因素，在用藥過程定期檢測評估，做到事前、事中動態干預避免不良事件的發生；對于門診患者而言，可持續的藥師門診服務的作用不可或缺。