炔諾酮致藥物性肝損傷1 例

胡 朦，畢 娟 （. 海軍軍醫大學附屬長海醫院藥學部，上海 200433；2. 上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院藥學部，上海 20027）

1 臨床資料

患者，女，52 歲，因“乏力3 個月，月經量增多3 個多月”于2019-03-08 就診于海軍軍醫大學附屬長海醫院。就診前4 個月診斷為2 型糖尿病，未使用降糖藥物，無吸煙、飲酒史，近期未服用中草藥及保健品，否認近期食用海鮮。患者于2018 年12 月末出現陰道出血，經當地婦科檢查確診為子宮肌瘤，開始服用炔諾酮片（上海信誼康捷藥業有限公司，批號：160704）1 個月，3.75 mg，tid，po，及止血與散結鎮痛膠囊（江蘇康緣藥業股份有限公司，批號：110905）1.6 g，bid，po，鎮痛治療。服藥近1 個月后，患者出現疲倦、全身乏力、納差、伴四肢酸軟，休息后不能緩解，發現尿黃，無惡心、嘔吐，無腹痛、腹瀉，無瘙癢。2019-01-04 查肝功：谷丙轉氨酶(ALT)790 U/L，谷草轉氨酶 (AST) 593 U/L，總膽紅素(TBIL) 14.3 μmol/L，谷氨酰轉肽酶(γ-GT) 139 U/L，堿性磷酸酶（ALP）239 U/L，國際標準化比值（INR）1.24。就診后囑停用散結鎮痛膠囊，因陰道出血未停用炔諾酮，減量至1.875 mg，tid，po，予保肝對癥治療，囑定期復查肝功能。患者繼續減量服用炔諾酮片50 多天，中途未復查肝功能，仍覺乏力納差，2019-02-26 再次外院就診查肝功：ALT 501 U/L，AST 449 U/L，ALP 203 U/L，TBIL 7.9 μmol/L，醫師囑減量炔諾酮至1.25 mg，bid，po。患者減量服用炔諾酮10 d 后陰道出血多，伴血塊，于2019-03-08就診我院，查體：血壓114/72 mmHg，心率72 次/min，肝病面容，全身皮膚鞏膜無黃染，肝脾肋下未觸及，余無陽性體征。婦科查體（2019-03-10）：宮頸肥大，子宮肌瘤，子宮如孕4 個月大小，形態不規則。輔助檢查（2019-03-08）：血糖12.14 mmol/L，凝血功能：血漿D-二聚體5.90 μmol/L，凝血酶原時間15.5 s，纖維蛋白降解產物22.05 μg/ml，凝血酶時間20.9 s，INR 1.2；肝生化：ALT 600 U/L，AST 604 U/L，ALP 172 U/L，γ-GT 134 U/L，總膽紅素12.4 μmol/L，間接膽紅素8.1 μmol/L；血常規：WBC 4.12×109/L，中性粒細胞百分比37.1%，血紅蛋白85 g/L，血小板計數274×109/L。水電解質、腎功能、甲狀腺功能、甲胎蛋白、CA125、SCC、CA199 及癌胚抗原等無異常，甲、乙、丙、丁、戊肝炎病毒血清學指標均為陰性，自身免疫性肝病指標及抗核抗體譜陰性，上腹部CT 未見異常。入院診斷：①肝功能異常：藥物性肝損害？②子宮肌瘤；③2 型糖尿病；④輕度貧血。

患者2019-03-08 入院后規律注射胰島素控制血糖，予靜滴異甘草酸鎂+口服雙環醇片進行保肝治療14 d，期間未停用炔諾酮（1.25 mg，bid，po）。患者為圍絕經期女性，無生育要求，繼續用藥可致肝損傷加重風險上升，甚至出現急性/亞急性肝衰竭（ALF/SALF），醫師及臨床藥師充分評估并征詢患者意見后，于2019-03-27 停用炔諾酮，行全子宮+雙側附件切除術，2019-04-01 復查患者肝功能：ALT 206 U/L，AST 194 U/L，ALP156 U/L，INR 1.15，予出院，出院帶藥谷胱甘肽片0.4 g，po，tid，雙環醇片25 mg，po，tid，囑門診隨訪，半個月后復查肝功能。

2 討論

2.1 藥物性肝損傷的診斷及性質

患者發病前因“子宮肌瘤”服用炔諾酮1 個月即出現乏力、尿黃，檢查示轉氨酶異常升高，期間同服散結鎮痛膠囊1 個月。患者可能為藥物性肝損傷（DILI），炔諾酮及散結鎮痛膠囊均不能排除致DILI 的可能性，考慮兩藥減量或停藥。查閱兩種藥物相關不良反應報道，散結鎮痛膠囊說明書中記載其不良反應為偶見轉氨酶輕度升高，炔諾酮則有致肝損傷的個案報道。由于患者為圍絕經期女性，子宮肌瘤并陰道出血量大，自身要求保守治療，故未停用炔諾酮。醫師囑停用散結鎮痛膠囊，炔諾酮減量服用。減量服用炔諾酮50 多天后，患者肝功能持續異常，就診后考慮炔諾酮致DILI 可能性高，若停藥原發病難以控制，故再次減量，予保肝治療。患者乏力，肝功能未轉歸，伴陰道出血，血紅蛋白85 g/L，本次入院予保肝對癥治療，經婦科會診，考慮患者持續ALT＞8×ULN，若繼續用藥肝損傷加重的可能性大，詢問患者意見后停用炔諾酮行全子宮切除術，停藥后患者肝功能迅速恢復。

DILI 診斷目前仍為排他性診斷，入院輔助檢查確定患者存在肝損傷，但排除其他肝損傷病因，用藥史明確。《藥物性肝損傷診治指南(2015 年版)》[1]推薦采用RUCAM 量表對藥物與肝損傷的因果關系進行綜合評估。患者用藥至出現肝損傷時，初始ALT 790 U/L，ALP 593 U/L，R 值[(ALT/ULN)÷(ALP/ULN)]為11.2，R≥5.0，且ALT＞3 ULN，其中，ULN 為正常上限值，判斷肝損傷類型為肝細胞型。根據RUCAM 量表7 條標準逐一打分：該患者從初次用可疑藥物至出現肝功能異常時間為90 d（加2 分），停藥8 d 內ALT（2019-04-01 復查肝功能：ALT 206 U/L）下降74%（加3 分），年齡為52 歲（0 分），伴隨用藥已知有肝毒性（減2 分），排除其他肝損傷病因（加2 分），肝損傷未標明，但曾有報道（加1 分），未再用藥（0 分），總分為6 分，故認為炔諾酮與肝損傷的相關性評價為“很可能”。據患者病程，該患者屬于急性肝損傷，嚴重程度1 級（輕度肝損傷）。DILI 致患者住院且炔諾酮說明書中不良反應未記載肝損傷，為新的嚴重不良反應。

2.2 炔諾酮致DILI 的原因分析

DILI 發病機制復雜，迄今尚未充分闡明。目前研究顯示炔諾酮引起的DILI 主要為中毒性肝損傷[2]。

炔諾酮屬于人工合成孕激素中的19-去甲睪酮類，在發揮孕激素作用的同時，還表現出雌激素及雄激素樣作用[3]。炔諾酮口服生物利用度64%，主要由肝臟CYP3A4 代謝，除了形成葡萄糖醛酸和硫化物結合物外，還可被代謝成雌二醇。大劑量炔諾酮長時間使用可使子宮內膜萎縮，達到止血目的，治療功能性子宮出血效果穩定[3]。其常見不良反應為惡心、頭暈、頭痛、乳房脹痛、月經不調及子宮突破性出血。

既往臨床報道的肝損傷病例多為口服雌激素或雌孕激素聯合的復方口服避孕藥（COC）群體。已報道的不良反應包括肝內膽汁淤積、竇擴張、肝豆狀瘤、肝腺瘤、肝細胞癌、肝靜脈血栓形成和膽囊結石風險增加等肝膽并發癥，服用較高劑量的雌激素時更為常見，這與雌激素和COC 輕度抑制膽紅素和膽汁酸排泄相關[4]。單純孕激素引起肝損傷的報道較少，但1962 年即有炔諾酮致黃疸的個案[5]，2017 年的文獻則報道了3 例炔諾酮致肝腺瘤的病例[6]。檢索歷年中英文文獻炔諾酮致肝損傷的病例，炔諾酮多用于治療痛經、子宮內膜異位癥、乳腺癌和異常子宮出血等，多為長期大劑量使用，治療劑量在10 mg/d 以上，最高達40 mg/d，使用9 周至1 年后發現黃疸或肝酶升高，發現肝腺瘤病例的療程在1 年以上[4-8]。

炔諾酮致肝損傷可能由其體內代謝特點及代謝產物決定。研究表明，不同劑量炔諾酮在體內轉化為雌二醇的比例為0.20%～0.33%，10 mg/d 炔諾酮相當于口服雌二醇20～30 μg，長期口服較低劑量炔諾酮也會蓄積具有臨床意義的雌二醇量[9]，除了引起膽汁淤積外，還易引起肝細胞溶解[10-11]。此外，炔諾酮為睪酮衍生物，表現雄激素樣作用，有研究表明，雄激素也可導致膽汁淤積性黃疸、肝豆狀病變、肝細胞癌及腺瘤[12]。性激素致肝毒性的機制尚不清楚，可能和氧化應激破壞肝細胞正常結構有關[12]。同時，炔諾酮為人工合成高效孕激素，體內代謝慢，尤其是長期大劑量下使肝細胞大量接觸其代謝產物，更易致中毒性肝損傷。

2.3 炔諾酮致DILI 的風險因素

炔諾酮肝損害病例報道較少，發生率相對較低，個體差異顯著，因而炔諾酮可能是特異質肝毒性，各種因素均會造成易感程度差別。該患者為女性，較男性表現出對某些藥物更高的易感性，且易于呈現慢性自身免疫性肝炎的特點[1,13]。患者合并2 型糖尿病，有研究提示糖尿病是某些藥物引起DILI 的易感因素，糖尿病與DILI 嚴重程度獨立相關[1]。對于合并糖尿病的患者，一方面由于長期的糖、脂代謝紊亂，對一般治療劑量藥物的耐受性較差，藥物在體內不良反應效果相對加重，增加了肝臟的負擔和對機體的損害[14]；另一方面，合并糖尿病的患者自身調節能力下降，對某些藥物的肝毒性不良反應較無合并癥者敏感，引起肝臟對藥物的過敏反應，加重了肝臟損傷，易導致DILI 發生[15]。該患者診斷為2 型糖尿病后并未服用降糖藥治療，未糾正自身糖代謝紊亂，可能導致炔諾酮更高的易感性。此外，炔諾酮引起的肝損傷可能與遺傳性肝臟代謝酶缺乏和免疫損傷有關。

3 小結

孕激素類藥物單獨治療出現肝損傷病例較少，在使用過程中常常忽略其肝毒性，未常規監測肝功能指標而不能及時發現潛在的DILI。本例報告提示，孕激素類長期大劑量應用的女性患者，在合并基礎疾病、未規律治療情況下對藥物的易感性升高，臨床醫師和藥師需提醒患者定期監測其肝功能，如有瘙癢、乏力、納差等癥狀，應警惕DILI 發生，及時診斷，一旦確診，應及時適當減量、停藥或者換用其他藥物及治療手段。而既往有肝功能不全的患者，更應警惕性激素類藥物肝臟相關的不良反應。

臨床藥師應充分評估患者病情，就長期大劑量使用雌孕激素類藥物的適應證及安全性與患者充分溝通，提醒患者定期檢查肝功能指標，提高患者的依從性和用藥安全意識，從而減少DILI 的發生和危害。