1 例甲巰咪唑致全血細(xì)胞減少及肝損傷患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

韋春蘭，李文淵 （. 中國人民解放軍西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院藥劑科，四川 成都 60083；. 四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院藥學(xué)部，四川 成都 6007）

甲巰咪唑（MMI）為硫脲類抗甲狀腺藥物（ATD），是治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥的一線藥物，其常見的不良反應(yīng)為過敏性皮膚反應(yīng)，一般較輕微，罕見的不良反應(yīng)有血液系統(tǒng)異常（如全血細(xì)胞減少）和肝損傷等，若未及時(shí)治療可危及生命。全血細(xì)胞減少是指患者未接受過放、化療，至少連續(xù)2 次外周血三系細(xì)胞數(shù)量均低于正常值，即WBC＜4.0×109/L(ANC＜1.5×109/L)、 RBC＜3.5(3.0)×1012/L 或Hb＜110(100)g/L、PLT＜100×109/L[1]。據(jù)報(bào)道，ATD 致全血細(xì)胞減少的發(fā)生率在日本約為0.01%[2]，在我國約為0.04%[3]，同時(shí)合并肝損傷就更為少見。筆者對1 例甲巰咪唑致全血細(xì)胞減少及肝損傷患者進(jìn)行病例分析，為治療該類患者提供用藥參考。

1 病例資料

患者女，30 歲，54 kg，因“發(fā)熱、咽痛、乏力3 d”于2019 年10 月6 日入院?；颊? 個(gè)月前無明顯誘因出現(xiàn)怕熱多汗、多食易饑、易怒、心悸、失眠癥狀，7 月25 日查甲狀腺功能：FT331.55 pmol/L，TT37.38 nmol/L，F(xiàn)T485.15 pmol/L，TT4260.5 nmol/L，TSH＜0.005 mIU/L，甲狀腺球蛋白抗體（TgAb） 267 IU/ml，甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb） 72.4 IU/ml；肝功能、血常規(guī)正常；甲狀腺攝碘率：3 h 46.1%，6 h 67.7%，24 h 71.2%；診斷為甲狀腺功能亢進(jìn)癥，予甲巰咪唑片10 mg/次，3 次/d。9 月2 日復(fù)查甲功：TSH 0.0014 mIU/L，F(xiàn)T37.17 pmol/L，F(xiàn)T422.51 pmol/L，Anti-TSHR 7.57 IU/L；血常規(guī)正常；肝功：ALT 95 IU/L，AST 53 IU/L；予復(fù)方甘草酸苷片（含甘草酸苷25 mg）1 片/次，3 次/d 保肝治療。10 月3 日患者出現(xiàn)發(fā)熱、咽痛伴乏力，最高體溫40 ℃，自行服用對乙酰氨基酚片0.75 g/次，2 次/d。10 月5 日患者病情無好轉(zhuǎn)，于本院急診科查血常規(guī)：WBC 0.56×109/L，NEUT 0.031×109/L，Hb 94 g/L，PCT 16.24 ng/ml，立即停用甲巰咪唑，予莫西沙星、頭孢哌酮舒巴坦、重組人粒細(xì)胞刺激因子等治療1 d，復(fù)查血常規(guī)：WBC 0.64×109/L，NEUT 0.009×109/L，Hb 97 g/L，為進(jìn)一步治療收治入院。患者無心、肝、血液系統(tǒng)疾病史，無藥物過敏史，無低碘區(qū)居住史。

入院查體：T 40.4 ℃，P 106 次/min，R 20 次/min，BP 133/68 mmHg；皮膚及鞏膜輕度黃染；咽部黏膜充血，扁桃體Ⅱ度腫大、膿性分泌物附著；甲狀腺Ⅰ度腫大、質(zhì)軟、無壓痛、未捫及結(jié)節(jié)；右下肢散在黃豆大小皮膚破潰。

入院診斷：甲狀腺功能亢進(jìn)癥，中性粒細(xì)胞缺乏，化膿性扁桃體炎。

2 住院期間主要臨床信息及藥物治療經(jīng)過

該患者在本院住院治療期間的主要臨床信息及藥物治療經(jīng)過詳見圖1。

圖1 患者住院期間主要臨床信息及藥物治療經(jīng)過

3 討論

3.1 甲巰咪唑致全血細(xì)胞減少及肝損傷的關(guān)聯(lián)性評價(jià)

疾病方面，甲亢和嚴(yán)重感染性疾病均可致全血細(xì)胞減少?；颊叱霈F(xiàn)典型甲亢癥狀約3 個(gè)月后開始口服MMI 治療，用藥前血常規(guī)正常，服藥后FT3、FT4降至正常，可排除甲亢導(dǎo)致的全血細(xì)胞減少。患者初診時(shí)嚴(yán)重中性粒細(xì)胞缺乏、輕度貧血，入院第5 天PCT、hsCRP 下降明顯，仍發(fā)展為三系細(xì)胞減少，當(dāng)感染治愈后中性粒細(xì)胞未恢復(fù)至正常值，可排除嚴(yán)重感染性疾病導(dǎo)致的全血細(xì)胞減少。藥物方面，無復(fù)方甘草酸苷片各組分致全血細(xì)胞減少的報(bào)道，雖有甘草合劑致血小板減少的個(gè)案，但二者關(guān)聯(lián)性不明確[4]。日本一項(xiàng)50 385 例的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，MMI 致全血細(xì)胞減少的中位時(shí)間為41 d（32～97 d），累計(jì)劑量為1 200～2 109 mg，但發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與ATD 致中性粒細(xì)胞缺乏的機(jī)制重疊，當(dāng)嚴(yán)重的粒細(xì)胞缺乏不及時(shí)干預(yù)可發(fā)展為全血細(xì)胞減少[2]?；颊叻肕MI 71 d，累計(jì)劑量為2 130 mg，根據(jù)Naranjo 評估量表患者得分情況如下：該ADR 先前有結(jié)論性報(bào)告（1 分）、該ADR 是在使用MMI 后發(fā)生（2 分）、存在客觀證據(jù)證實(shí)該ADR 與MMI 有關(guān)（1 分），總分4 分，故患者全血細(xì)胞減少可能與MMI 相關(guān)。

藥物性肝損傷為排他性診斷，患者無肝病史、嗜酒史，經(jīng)輔助檢查可排除甲亢、病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、脂肪肝、肝臟占位及膽囊結(jié)石導(dǎo)致的肝損傷，故考慮藥物因素可能性大。MMI 致肝損傷大多發(fā)生在用藥12 周內(nèi)[5]，主要為膽汁淤積型，其次為肝細(xì)胞損傷型和混合型。本例肝損傷首先表現(xiàn)為AST 和ALT 輕度升高，雖服用復(fù)方甘草酸苷片仍出現(xiàn)黃疸，TBIL＞5ULN，R 值=1.74，為膽汁淤積型重度肝損傷[6], 根據(jù)RUCAM 量表患者得分情況如下：首次服用MMI 39 d 后出現(xiàn)肝臟生化學(xué)檢查異常（2 分）、排查其他原因（2 分）、MMI 說明書中有肝毒性報(bào)告（2 分），總分6 分，故患者肝損傷很可能與MMI 相關(guān)。

3.2 甲巰咪唑的停藥指征

甲亢患者ATD 療程一般為12～18 個(gè)月，但當(dāng)ANC≤0.5×109/L[7]（或ANC＜1.5×109/L[8]），或轉(zhuǎn)氨酶＞3 ULN 或持續(xù)升高，或出現(xiàn)黃疸時(shí)應(yīng)停藥?；颊呷朐簳r(shí)NEUT 0.009×109/L，皮膚及鞏膜可見黃染，因此需立即停用MMI。由于ATD 致粒細(xì)胞缺乏可能在再次服藥時(shí)出現(xiàn)，且ATD 之間有交叉反應(yīng)，不宜換用另一種藥物，后續(xù)可采用放射性131I 或外科手術(shù)治療。

3.3 全血細(xì)胞減少伴發(fā)熱的藥物治療

3.3.1 抗感染治療

患者10 月6 日NEUT 0.01×109/L，危險(xiǎn)度分層為高危，宜采取降階梯抗感染的策略，初始方案須覆蓋銅綠假單胞菌等嚴(yán)重G-菌[9]?；颊呤褂妹懒_培南4 d，體溫波動(dòng)于39.5 ℃，扁桃體I 度腫大，PCT 0.31 ng/ml，評估抗感染效果不佳。由于患者右下肢皮膚破潰未愈合，不排除該處為感染灶之一，因此，臨床藥師建議聯(lián)用萬古霉素加強(qiáng)抗金黃色葡萄球菌等G+菌力度，于用藥48 h 后監(jiān)測谷濃度以確保萬古霉素達(dá)有效治療濃度（10～15 mg/L）?；颊呓?jīng)美羅培南聯(lián)合萬古霉素抗感染5 d 后，體溫下降至36.8 ℃，生命體征平穩(wěn)，選用頭孢哌酮舒巴坦行降階梯治療。

3.3.2 升白細(xì)胞治療

臨床上通常使用粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）和粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）以降低化療藥物引起的粒細(xì)胞缺乏者的感染風(fēng)險(xiǎn)，但二者未被批準(zhǔn)用于非化療藥物導(dǎo)致的粒細(xì)胞缺乏癥。GM-CSF 用于ATD 誘導(dǎo)的粒細(xì)胞減少缺少文獻(xiàn)報(bào)道，且可引起血小板下降。多數(shù)作者主張?jiān)趪?yán)重粒細(xì)胞缺乏或預(yù)后不佳的重癥患者中使用GCSF，以幫助其度過危險(xiǎn)期[3,10]。一項(xiàng)Meta 分析表明，G-CSF 可有效縮短亞洲人群ATD 致粒細(xì)胞缺乏 的 恢 復(fù) 時(shí) 間[WMD=-3.16 d(95%CI：-4.58～-1.74，P=0.000)][11]。因骨髓中成熟中性粒細(xì)胞約2.5×1012個(gè)，而原始粒細(xì)胞分化為成熟中性粒細(xì)胞需7～14 d，故使用G-CSF 后，中性粒細(xì)胞絕對值（ANC）曲線呈雙峰形。首先，G-CSF 促進(jìn)骨髓中成熟粒細(xì)胞向外周血釋放形成第1 峰，由于新的成熟粒細(xì)胞未生成，此時(shí)不宜停藥；其次，G-CSF 刺激骨髓粒系造血祖細(xì)胞加速增殖、分化、成熟和釋放，使ANC 降至最低點(diǎn)后再次逐漸上升形成第2 個(gè)峰[12]。根據(jù)CTCAE5.0 標(biāo)準(zhǔn)，患者為中性粒細(xì)胞減少4 級，使用G-CSF 150 μg/d 4 d 后，ANC 曲線第1 個(gè)高峰不明顯，可能與藥物劑量不足或骨髓長時(shí)間被抑制有關(guān)。G-CSF 升高ANC 呈劑量依賴性，一般給藥劑量為300 μg/d 或5 μg/(kg·d)，重癥患者可根據(jù)臨床效果增加劑量[13-14]，在G-CSF 治療無效時(shí)使用小劑量潑尼松可有效升高ANC 水平。由于糖皮質(zhì)激素可抑制免疫反應(yīng)，患者當(dāng)前感染嚴(yán)重，因此，臨床藥師建議將G-CSF 的用量增至300 μg/d，同時(shí)警惕肌肉、骨骼疼痛等ADR，糖皮質(zhì)激素僅在G-CSF治療無效后且在足量抗菌藥物的前提下慎重使用[15]。ANC＜0.1×109/L 是公認(rèn)的預(yù)后不佳的因素之一，可作為G-CSF 的停藥指征[16]。2015 版《臨床用藥須知》指出，嚴(yán)重感染伴粒細(xì)胞減少者，ANC≥1.0×109/L 時(shí)停用G-CSF。本例患者的ANC 經(jīng)第一個(gè)高峰后升至1.593×109/L，此時(shí)感染已控制，予以停用G-CSF，合理把握了停藥時(shí)機(jī)。

4 小結(jié)

全血細(xì)胞減少合并肝損傷是ATD 罕見的嚴(yán)重不良反應(yīng)，早診斷、早治療則預(yù)后良好，否則可能繼發(fā)嚴(yán)重感染從而威脅生命。因此，如何防范并及早發(fā)現(xiàn)上述不良反應(yīng)，需臨床藥師做好用藥教育：①建議患者監(jiān)測血常規(guī)，在治療初期前3 個(gè)月每周1 次，維持治療期間每月1 次，當(dāng)WBC＜4.0×109/L 但ANC＞1.5×109/L 時(shí)，通常不用停藥，可服用維生素B4等升白細(xì)胞藥物。②提醒患者服藥期間若出現(xiàn)咽喉疼痛、口腔炎、發(fā)熱等癥狀，應(yīng)立即就診，并告知醫(yī)生正在服用ATD。③建議患者在治療初期的前3 個(gè)月，每月監(jiān)測1 次肝功能，若出現(xiàn)厭食、上腹部疼痛、黃疸等癥狀時(shí)，應(yīng)立即就診。