Chiari畸形Ⅰ型臨床表現的研究進展

王煜文綜述 石長斌審校

Chiari畸形Ⅰ型（Chiari malformation typeⅠ，CM-Ⅰ）是一種小腦扁桃體通過枕大孔疝出至椎管的先天性發育異常，分為家族性和散發性[1]。CM-Ⅰ的發病率在0.56 %～1%，其中兒童發病率在0.6 %～1%。由于CM-Ⅰ在病理生理、臨床表現和治療反應上表現出很大的異質性，而且，臨床表現缺乏特異性，因此，很難單純通過臨床表現進行診斷，目前CM-Ⅰ的檢查手段極為有限，極易誤診。本文對CM-Ⅰ臨床表現研究的新進展做一綜述。

1 遺傳學特征

CM-Ⅰ的遺傳學機制不明。目前，已知的致病基因是位于15號染色體上的纖維蛋白1和9號染色體上的一個位點[2]。其他潛在的致病基因位點包括Ras-MAPK和PI3-AKT通路的組成部分[3，4]。目前，針對家族性CM-Ⅰ的研究較少，且臨床表型與基因型的關系尚不明確[1]。但研究顯示，CM-Ⅰ具有明顯的家族聚集性，且與散發性相比，家族性病人虛弱以及注意力集中困難的發生率更高，原因尚不清楚[5]。攜帶CM-Ⅰ基因的親屬，甚至是同卵雙胞胎是否會更有可能出現類似的臨床癥狀，可能是一個新的研究方向。

2 影像學檢查

2.1 CT CT對CM-Ⅰ診斷的準確率不高，主要用于檢查是否存在顱頸交界區骨結構異常，并提示是否需要進行枕頸融合或腦干腹側減壓[6]。

2.2 MRI

2.2.1 常規MRI MRI是CM-Ⅰ診斷的金標準，可以評估CM-Ⅰ病人脊髓受壓程度并顯示髓內水腫，但單純通過小腦扁桃體疝出無法解釋CM-Ⅰ嚴重的臨床癥狀[7]。Seaman等[8]應用常規MRI對CM-Ⅰ進行第四腦室體積與臨床癥狀嚴重程度的相關性分析，發現第四腦室體積增大與臨床癥狀的嚴重程度存在相關性。該研究首次發現CM-Ⅰ存在第四腦室結構改變，并且填補了影像學結果與臨床癥狀相關性研究的空白，指出了未來可能的研究方向，例如為研究發病機制拓展了新思路、出現哪些臨床癥狀更適合外科干預、找到其他的影像學評估標準，以期進一步進行個體化管理。

2.2.2 特殊序列MRI目前，先進的MRI技術，如相位對比MRI（phase-contrast MRI，PC-MRI）和彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI），是研究CM-Ⅰ復雜的臨床癥狀和病理生理機制的重要手段。PCMRI研究的是動態過程，而非靜態解剖學特征。目前，多項研究顯示CM-Ⅰ的臨床表現與術后癥狀的改善與腦脊液動力學改變相關[9]。DTI可用于定性和定量測量腦疾病中白質結構微觀完整性和功能障礙[10]。目前，多項研究證實，通過DTI技術將CM-Ⅰ與健康人群進行對比，發現CM-Ⅰ腦干和脊髓空洞水平的各向異性、軸向擴散系數等與健康人不同，這些參數的變化與神經癥狀、小腦扁桃體疝出的程度以及脊髓空洞的大小具有相關性，并且在手術減壓后接近對照組水平[11，12]。DTI彌補了常規MRI識別早期脊髓損傷靈敏度較低、難以對脊髓損傷的微結構進行識別的缺陷，有助于量化CM-Ⅰ腦內白質區的組織學改變，并可能前瞻性地預測CM-Ⅰ術后臨床癥狀的改善程度。

2.3 其他檢查方法 近年來，單光子發射計算機斷層掃描以及質子位移化學成像，也被用來評估與顱內壓力變化相關的疾病。研究發現，當有顱內損傷時，乳酸峰值升高，因此，或許可通過研究CM-Ⅰ小腦和腦干微結構改變，進而對臨床癥狀進行分析。展望未來，這些先進的影像學技術很有可能列入CM-Ⅰ術前評估和術后管理的指南。

3 臨床表現

CM-Ⅰ的主要臨床表現包括頸枕疼痛、頭暈、耳鳴、惡心和眼震等，這些癥狀是由于腦脊液循環受阻、腦干及小腦（包括顱神經）受壓迫導致功能障礙所致。

3.1 腦脊液循環受阻 由Valsalva動作引發的頭痛屬于腦脊液循環受阻相關的癥狀，是成年病人最常見的臨床癥狀[7]，原因可能是腦脊液通路阻塞，導致顱內壓一過性升高引起的。

3.2 腦干功能障礙 兒童病人最常見的臨床癥狀是中樞性睡眠呼吸暫停或喂養困難[13]。這可能是因為難以對兒童進行頭痛的評估和定位，導致患兒在出現嚴重神經功能障礙時才被予以重視。而成人多表現為聲音嘶啞或吞咽困難。

此外，由外傷誘發的急性CM-Ⅰ發作，也表現為腦干及脊髓功能障礙[14]。對急性CM-Ⅰ的臨床隨訪顯示，存活病人的預后良好，大多數病人的臨床癥狀在術后得到顯著緩解，甚至完全消失[14，15]。雖然目前針對CM-Ⅰ的大樣本研究中尚無猝死或急性神經惡化的事件報告，但是臨床上仍需提高警惕。

3.3 脊髓空洞癥 根據文獻報道，脊髓空洞癥是與CM-Ⅰ相關的最常見的病理改變。但在小于3歲的兒童病人中相對罕見，在3歲及以上的兒童中更為常見。這可能是因為空洞需要時間發展，且其相關癥狀出現的相對較晚。脊髓空洞癥最常見的臨床表現為痛溫覺障礙，兒童病人還表現為左側脊柱側凸和單曲[16]。這一癥狀在有CM-Ⅰ家族史的兒童中發生率高達3%。目前，對青少年的篩查建議僅針對特發性脊柱側凸，還沒有針對CM-Ⅰ脊柱側凸的指南。因此，未來在患有脊柱側凸的兒童的診療中，應當有意識地完善影像學檢查，避免脊髓空洞的漏診。

3.4 神經心理功能障礙 最近的研究表明，小腦除了參與運動的協調外，還可能參與高級認知和情感任務[17]。因此，針對CM-Ⅰ神經心理功能障礙的研究成為熱點。有學者對青少年進行調查發現，約1/3的病人存在執行功能障礙，并隨后提出青少年病人中診斷出精神障礙的頻率變得越來越高[17～21]，智力低下和發育遲緩也可能與CM-Ⅰ有關[21]。

盡管早有研究表明手術減壓前后CM-Ⅰ的神經心理功能障礙表現與健康人不同[19，20]，但是直到2020年，Almotairi等[22]才首次對手術干預后神經心理功能障礙表現的變化進行了研究，結果顯示手術不僅改善了神經心理功能障礙，還提升了病人的生活質量。

CM-Ⅰ病人最突出的神經心理功能障礙是視覺和空間領域的認知缺陷，其次是繼發于小腦功能障礙的語言障礙[23]。有學者發現，在控制了焦慮-抑郁癥狀的影響后，CM-Ⅰ病人仍然存在認知功能障礙，視覺空間分析能力更差，社會認知功能降低[23～25]。

目前，尚沒有足夠的證據能夠解釋CM-Ⅰ如何引起神經心理功能障礙，未來的研究應當聚焦于闡明CM-Ⅰ的小腦解剖及影像學改變和神經心理功能障礙之間的關系。通過定義一些經過適當設計的臨床試驗或者經過驗證的神經心理功能測試，以解決一些最基本的問題，譬如CM-Ⅰ病人的神經心理功能障礙與顱后窩壓迫是否存在相關性。

4 未來的展望

目前，CM-Ⅰ的關注焦點是手術方式的選擇和比較，而忽視了對于臨床癥狀的研究。事實上，臨床癥狀的研究對于CM-Ⅰ的治療有著重要的意義。有研究顯示，入院時伴有頭痛和腦積水的CM-Ⅰ病人住院時間顯著延長[26]。目前，對于CM-Ⅰ臨床癥狀產生的機制以及臨床評估的研究才剛剛起步，DTI等先進的影像學技術或許可以為研究顱內不同腦區的微結構異常與CM-Ⅰ病人神經心理功能障礙的關系方面提供更多的支持。Luciano等[27]報道的“通用數據元素”項目的目標就是采用一種更加標準化的CM-Ⅰ的研究方法，以便進行臨床研究的試驗設計、數據共享、回顧性分析以及全球研究人員之間一致的數據共享。相信隨著基礎研究的不斷深入以及新技術的普遍應用，對于CM-Ⅰ的臨床表現的認知會不斷加深，而這對于CM-Ⅰ的研究有著重要的臨床指導意義。