從《金匱要略》“虛黃”論治先天性非溶血性黃疸

雷 壹 王曉絢 黎寶妃

中山市中醫(yī)院兒科 (廣東 中山， 528400)

先天性非溶血性黃疸(Gilbert 綜合征)是一種非溶血性、非結(jié)合性膽紅素血癥所致的黃疸，為常染色體顯性遺傳病。患者常多見慢性間歇性或波動性輕度黃疸，表現(xiàn)為血漿非結(jié)合膽紅素波動性升高，通過肝組織病理檢查及基因檢測可診斷該病。已知由于UGT1A1基因啟動子和編碼區(qū)氨基酸突變可導(dǎo)致UGT蛋白表達水平下降，從而引起血清非結(jié)合膽紅素水平升高。Gilbert綜合征的臨床表現(xiàn)可在《金匱要略》里尋到蹤跡。近期我院收治一名疑似Gilbert綜合征的患兒，筆者按《金匱要略》“虛黃”理論論治，患兒黃疸明顯減輕，現(xiàn)報告如下。

1 從中醫(yī)古籍中初識虛黃

“虛黃”屬于中醫(yī)“黃疸病”范疇。《金匱要略·黃疸病脈證并治》中的黃疸包括黃疸(以身黃、目黃、小便黃為主癥的狹義黃疸)、谷疸、酒疸、女勞疸、及虛黃。其中一原文“男子黃，小便自利，當與虛勞小建中湯”，論述的是“虛黃”。 中醫(yī)古籍中對“虛黃”的記載頗少，“虛黃”之詞首見于《明醫(yī)指掌·卷四》[1]: “虛黃耳鳴口淡, 怔忡微熱, 四肢無力, 怠惰嗜臥, 腳軟脈沉細，四君子湯”。 《環(huán)溪草堂醫(yī)案》[2]載：“兩目及身體皆黃，小便自利而清，此屬脾虛，非濕熱也，名曰虛黃”。該病普遍都有小便黃的特點，根據(jù)多年的臨床觀察發(fā)現(xiàn)，本病從實驗室生化指標而言類似于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)“隱性黃疸”，即血清膽紅素超過正常范圍，血清總膽紅素17.1～34.2 μmol /L，肉眼難以察覺的黃染[3]。但虛黃患者不同于隱性黃疸，臨床表現(xiàn)不僅膽紅素輕度升高，而且少部分患者鞏膜無黃染，面部皮膚輕度黃染，小便黃。但需注意與萎黃相鑒別，萎黃是由于各種原因?qū)е碌钠⑽柑撊酰染⒉荒芑鷼庋瑲庋撍ィ荒軜s養(yǎng)肌膚，導(dǎo)致的肌膚萎黃，臨床表現(xiàn)脾胃虛弱、氣血虧虛癥狀明顯[4]。

黃疸病機多端，濕從熱化，則為陽黃；濕從寒化，則為陰黃；疫毒所致，多為急黃；氣血衰敗則為虛黃[5]。“黃家所得，從濕得之”,“濕”為黃疸的病理基礎(chǔ)[6]。《張氏醫(yī)通》[7]提及 ：“諸黃雖多濕熱，然經(jīng)脈久病，不無瘀血阻滯也”。肝病大家關(guān)幼波先生提出“治黃必治血，血行黃易卻”。 唐容川在《金匱要略淺注補正》中言：“一個瘀字，便見黃皆發(fā)于血分，脾為太陰濕土，主統(tǒng)血，熱陷血分，脾濕郁遏，乃發(fā)為黃。”明確說明瘀血陷于血分，與濕熱相合身乃發(fā)黃。其病位在脾，黃為脾土之本色[8]。不同時代的醫(yī)家皆重視瘀血與黃疸病的關(guān)系。綜上所言，虛黃以虛為本，濕、瘀為標。

本病以總膽紅素，尤其是間接膽紅素升高為主，即血中未結(jié)合膽紅素含量增高。肝臟在膽紅素代謝過程至關(guān)重要，是膽紅素代謝的主要場所，具有攝取、結(jié)合、轉(zhuǎn)化、排泄的功能，任何一個環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題都會導(dǎo)致黃疸的發(fā)生，治療則應(yīng)以恢復(fù)膽紅素正常代謝的微循環(huán)狀態(tài)為主要目標。虛黃的治療不應(yīng)從傳統(tǒng)黃疸論治，必在辨病的基礎(chǔ)上， 再辨證論治，即以調(diào)節(jié)患者整體功能狀態(tài)，改善患者局部微循環(huán)，降低實驗室生化指標為目的，謹守病機以益氣活血為治則，方用黃芪建中湯加味。

2 基因技術(shù)在Gilbert綜合癥診斷的應(yīng)用

Gilbert綜合征是一種遺傳性疾病，研究表明該病是由于肝細胞內(nèi)尿嘧啶核苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性降低所致，具體導(dǎo)致該病的分子遺傳機制尚未完全研究清楚[9]。隨著科技的發(fā)展，對Gilbert綜合征人群UGT1酶活性低下遺傳背景已有更多的理解。Jansen等[10]經(jīng)過對UGT1啟動子區(qū)基因測序，發(fā)現(xiàn)正常人群啟動子區(qū)基因為純合子，含6/6TA重復(fù)，Gilbert綜合征突變?yōu)?/7TA重復(fù)的雜合子。針對臨床不明原因的黃疸患者進行基因篩查，可確診本病，對此病的預(yù)后進展極有意義。

3 驗案舉隅

梁某，男，13歲，因“皮膚、鞏膜黃染半年余，頭暈乏力2周”于2020年6月4日收治入院。患者半年前被家屬發(fā)現(xiàn)皮膚及鞏膜稍黃染，未伴其他不適，未予處理。2周前無明顯誘因出現(xiàn)頭暈乏力，身目黃染較前加重，伴精神不振，納差，少氣懶言，曾嘔吐胃內(nèi)容物1次。入院癥見：精神不振，皮膚、鞏膜黃染，頭暈乏力，少氣懶言，偶有視物模糊，雙上肢稍麻木，無發(fā)熱惡寒、頭痛、耳鳴耳聾、口干口苦、自汗盜汗、胸悶心悸、腹痛腹瀉等癥狀，寐安，納差，小便自利而黃，大便調(diào)。查體：全身皮膚、鞏膜黯黃，四肢消瘦。胸部平坦，虛里搏動應(yīng)手，腹軟無癓瘕痞塊。唇暗，舌淡暗，苔白，脈弦細。既往史：患兒6年前曾患“心肌炎”，訴已治愈。個人史：患者近半年新冠肺炎疫情期間閉門不出，少言寡語，時有熬夜，喜好玩手機游戲。

西醫(yī)診斷：黃疸待查：Gilbert綜合征？肝豆狀核變性？中醫(yī)診斷：虛黃。證型：脾虛濕瘀。入院后查肝功能：總膽紅素77.00 μmol/L，間接膽紅素69.00 μmol/L，直接膽紅素8.00 μmol/L，肝酶未見異常；顱腦CT、上腹部CT平掃未見明確異常。HBV-M+丙型肝炎抗體全陰；血常規(guī)、生化、心酶、G6PD、銅藍蛋白、地中海貧血基因未見明顯異常。結(jié)合體征及實驗室檢查，考慮Gilbert綜合征可能性大，完善UGT1A1基因測序。經(jīng)基因檢測提示：UGT1A1基因啟動子區(qū)基因表達活性下降，UGT1A1基因全部的1～5號外顯子區(qū)：檢測到一個雜合的基因變異。翻譯產(chǎn)物蛋白質(zhì)第229位氨基酸殘基由Pro變?yōu)镚ln)，為已知的SNP位點(rs35350960)，有文獻報道該變異與Gilbert綜合征相關(guān)，會降低UTG酶活性，但也有文獻報道該變異不影響UTG酶活性，經(jīng)生物信息學(xué)軟件(PolyPhen-2)分析，顯示可能致病[11，12]。

患兒精神不振，身目黃染，舌淡暗苔白，脈弦細，濕瘀發(fā)黃之象明顯，急則治標，先以調(diào)暢氣機，利濕化瘀為治法，擬升降散加減：姜黃、大黃各10 g，蟬蛻、桃仁各5 g，僵蠶6條，赤芍、白術(shù)各15 g，茯苓20 g，柴胡9 g，上方加水400 ml，煎至100 ml，溫服，1劑/d，共4劑。患兒服上方后神清，精神尚可，身黃染較前明顯好轉(zhuǎn)，少許乏力、懶言，無明顯頭暈，納寐尚可，二便調(diào)，唇淡，舌淡苔白，脈弦細。擬黃芪建中湯加減：桂枝、大棗、炙甘草各10 g，白芍、黃芪各15 g，木香、生姜5 g，茯苓20 g，飴糖 30 g。上方加水400 ml，煎至100 ml，溫服，1劑/d，共4劑。患兒服藥后神清，精神可，身目不黃，無頭暈乏力，無肢體麻木，無惡心嘔吐，納眠可，二便調(diào)。唇紅潤，舌淡紅苔白，脈細。復(fù)查肝功能：總膽紅素40.90 μmol/L，直接膽紅素12.60 μmol/L，間接膽紅素28.30 μmol/L。考慮患兒病情好轉(zhuǎn)，予辦理出院。囑出院后繼服后方中藥，避風寒，暢情志，調(diào)飲食，定期門診復(fù)診。

按：詳參《金匱要略·黃疸病脈證并治》載：“男子黃，小便自利，當與虛勞小建中湯”。《增評柳選四家醫(yī)案》載：“虛黃小便清利者，古法以黃芪建中湯為要劑”。亦有報道用黃芪建中湯治療溶血性黃疸，中醫(yī)辨為虛黃病者，取得良效[13]。均以“補”法治療虛黃，但細究本例乃本虛標實之證，脾胃素虛為本，濕瘀發(fā)黃為標。急則治標，緩則治本，該患兒就診時身目皆黃，濕瘀之象顯露，治以暢調(diào)氣機，利濕化瘀為法，方擬升降散加減，方中僵蠶氣味俱薄，蟬蛻升浮宣透，二者皆升而不霸，可透達伏郁之邪，使邪有出路；姜黃行氣活血；大黃降泄、兼可化瘀；赤芍、桃仁活血化瘀；白術(shù)、茯苓健脾祛濕；柴胡稟少陽之氣，氣輕而味薄，方中少佐柴胡之品，取木氣生發(fā)之意。諸藥共用，氣機升降調(diào)暢，則濕瘀之邪自解。此處用升降散蓋取其升降之力，稍加利濕、化瘀之品，使邪隨氣機宣散透達，則邪有出路。患兒身目之黃褪后，治療應(yīng)以扶正固本，健脾養(yǎng)血為法。方以黃芪建中湯加減。方中黃芪甘溫，健脾益氣以固本；飴糖甘溫緩補中虛；桂枝辛溫，既可振奮心陽，助心化赤之令之功，化氣以生血，又可通絡(luò)以化瘀；白芍調(diào)和肝脾，養(yǎng)血滋陰；茯苓健脾利濕；生姜、大棗和中健脾；少佐木香行氣，令補而不滯；炙甘草調(diào)和諸藥。諸藥合用，共奏健脾和中，益氣養(yǎng)血之效。升降散和黃芪建中湯一前一后，先逐濕淤，后固脾胃，肝膽屬木，脾胃屬土，土虛則木乘。患兒發(fā)病正值疫情期間，長期居家中，少言寡語，沉迷游戲使情志較抑郁，肝郁可誘發(fā)或加重此病。故于前后兩方中均加入適當柴胡、木香等行氣之品以疏肝解郁。

Gilbert綜合征預(yù)后較好，不影響正常生活及工作，本病較容易誤診，早期診斷有很大的意義。中醫(yī)從虛黃論之，以健脾化濕，疏肝化瘀，固本養(yǎng)血為治法能取得良好的治療效果。