阿片類藥物引起呼吸抑制的危險因素及預防研究進展 *

李 娜 陸宇晗 于文華 馬曉曉

（北京大學腫瘤醫院暨北京市腫瘤防治研究所護理部，惡性腫瘤發病機制及轉化研究教育部重點實驗室，北京100142）

阿片類藥物作為控制中重度疼痛主要的藥物之一，廣泛應用于住院病人中。阿片類藥物在緩解疼痛的同時也帶來了許多藥物不良反應，如惡心、嘔吐、便秘及呼吸抑制 (opioid induced respiratory depression, OIRD)。雖然OIRD 的發生率低，但是一旦發生可能會造成嚴重的不良后果甚至死亡。有研究[1,2]發現，術后發生OIRD 的病人與未發生病人相比，住院時長、花費顯著增加，給病人及家屬帶來嚴重的負擔。但在臨床工作中OIRD 常被醫護人員忽略。目前國內尚未有學者對OIRD 的發生率、危險因素及預防措施進行綜述，所以本文對其進行總結，以期為臨床醫護人員提供借鑒，提高阿片類藥物臨床使用的安全性。

一、概述

1.阿片類藥物引起呼吸抑制的定義

2011 年美國疼痛治療護理協會 (the American Society for Pain Management Nursing, ASPMN) 發布的《監測阿片類藥物引起呼吸抑制指南》將OIRD定義為：呼吸頻率下降（＜ 8 次/分或＜ 10 次/分），動脈血氧飽和度下降 (＜ 90%) 或呼氣末二氧化碳升高[3]。2016 年美國麻醉師協會發布的《阿片藥物用于軸索止痛相關性呼吸抑制的預防、監測與診療實踐指南》將OIRD 定義為：呼吸頻率降低（＜ 10 次/分），動脈血氧飽和度下降(＜ 90%)或高碳酸血癥（動脈血二氧化碳分壓 ＞ 50 mmHg）[4]。2014 年中國發布的《成人手術后疼痛處理專家共識》將OIRD 定義為：呼吸頻率≤ 8 次/分或氧飽和度＜ 90%或出現淺呼吸[5]。目前雖然不同的指南和專家共識對OIRD 的定義存在細微的差別，但都把呼吸頻率和氧飽和度作為重要指標。

2. 阿片類藥物引起呼吸抑制的發生率

以使用納洛酮逆轉呼吸抑制作為OIRD 的統計標準，Rosenfeld 等[6]調查了某三級醫院納洛酮使用情況發現，外科術后病人OIRD 的發生率為0.38%，內科病人OIRD 的發生率為0.2%，使用病人自控鎮痛泵(patient-controlled analgesia, PCA) 和硬膜外阿片類藥物注射病人發生OIRD 的風險分別為1.21%和1.31%；Gordon 等[7]發現，術后OIRD 的發生率為0.53%；Weingarten 等[8]調查術后麻醉恢復室的術后病人發現，麻醉恢復期病人OIRD 的發生率為0.25%；Ramachandran 等[9]回顧某醫院過去6 年間手術病人，發現0.038%的病人發生呼吸抑制需使用納洛酮來逆轉。Cepeda 等[10]對納入8855 名使用阿片類藥物病人的隊列研究進行二次分析發現OIRD 的發生率為1.5%。綜上可知，OIRD 的發生率大致為0.2%～1.5%，盡管OIRD 的發生率很低，但一旦發生可能會給病人帶來許多嚴重后果。一項研究發現[1]，與未發生阿片類藥物相關不良反應的病人相比，發生阿片類藥物相關不良反應的病人住院時長增加55%，住院花費增加47%，30 天內再住院風險增加36%，住院期間的死亡率增加3.6 倍，給病人和醫療機構都造成沉重的負擔。

二、阿片類藥物引起呼吸抑制的危險因素

1. 年齡

Cepeda 等[10]對一項納入8855 名阿片類藥物使用者的研究數據進行二次分析發現，隨著病人年齡的增長OIRD 的發生率也逐漸上升：16～45 歲病人OIRD 的發生率為0.6%，61～70 歲、71～80 歲及80 歲以上阿片類藥物使用者OIRD 的發生率分別為1.6%、2.8%和3.2%。Gorton 等[7]調查了1 0511 名手術病人，并對術后發生呼吸抑制需要使用納洛酮逆轉的56 名病人進行體重、性別和種族配對，發現發生呼吸抑制病人的平均年齡（60 歲）顯著大于未發生病人的平均年齡（51 歲）。Kessler 等[1]的研究發現，年齡≥65歲是發生OIRD的危險因素。綜上研究可知，高齡可能是阿片類藥物使用者發生呼吸抑制的危險因素，但目前對年齡段的界定尚不完全一致。

2. ASA 分級 (American Society of Anesthesiologists Physical Status, ASA-PS)

ASA 分級是美國麻醉師協會于麻醉前根據病人的體質狀況對手術危險性進行分級。Weigngarten 等[8]對413 名在術后麻醉恢復室使用納洛酮逆轉呼吸抑制的病人進行調查發現，ASA-PS 為I-II 級的病人發生OIRD 相較于未發生OIRD 的病人，OR值(odds ratio,OR)為1.00。而ASA-PS III 級以上病人發生OIRD的風險是未發生OIRD病人的1.44倍 (OR1.44;95%CI1.08-1.92)，即病人術前身體狀況越差，術后發生呼吸抑制的風險越高。一項納入84 1424 病人的系統綜述和Meta 分析發現[11]，ASA-PS I-II 級和III 級以上病人，發生OIRD 的OR值分別為0.97(95%CI0.69-1.36) 和0.93 (95%CI0.72-1.19)，提示病人的身體狀況可能不是OIRD 的危險因素。身體狀況是否為OIRD 的危險因素，目前的研究尚存在爭議，需進一步驗證。

3.合并癥相關因素

（1）睡眠呼吸暫停綜合征 (obstructive sleep apnea,OSA)：Weingarten 等[8]對413 名在術后麻醉恢復室中因呼吸抑制或過度鎮靜使用納洛酮進行逆轉的病人進行調查發現，合并OSA 的病人較未患OSA 的病人更易發生呼吸抑制(OR1.74; 95%CI1.22-2.48)[8]；該研究者另外一項研究調查了135 名轉出術后麻醉恢復室48 h 內因呼吸抑制或過度鎮靜使用納洛酮逆轉的病人發現，合并OSA 的病人發生呼吸抑制的風險是未合并OSA 病人的2.45 倍(OR2.45; 95%CI1.27-4.66)[12]。一項研究[9]回顧了某醫院2000 年至2007 年間8 7650 名術后使用自控鎮痛泵和硬膜外自控鎮痛泵的病人，其中32 例發生阿片類藥物相關危及生命呼吸事件(opioid-related life-threating critical respiratory event, LT-CRE)，使用阿片類藥物病人中合并OSA 人群發生LT-CRE 的風險是未患OSA 人群的17 倍 (OR16.9; 95%CI8.3-34.5)。綜上研究可知，OSA 是OIRD 發生的高危因素，這可能與患OSA病人對阿片類藥物的敏感性增加有關[13]。

（2）肺部疾病：多位學者的研究支持肺部疾病是手術病人發生呼吸抑制的危險因素[11,12,14]。Taylor等[15]的研究顯示，慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD) 病人術后發生OIRD 的風險是未患COPD 病人的5 倍(OR5.09;95%CI1.05-24.64)。肺部疾病病人使用阿片類藥物后更易發生OIRD。

（3）心臟、血管疾病：Pawasauskas 等[14]對社區醫院發生呼吸抑制需要納洛酮逆轉的65 名病人進行病例對照研究，結果發現患有心臟疾病病人用藥后發生OIRD 的風險是未患心臟病疾病病人的5.8倍 (OR5.829; 95%CI2.687-12.642)。Taylor 等[15]對術后發生OIRD 的62 名病人進行病例對照研究，結果發現患心臟疾病的病人術后發生OIRD 的風險與未患心臟疾病病人的風險無統計學差異 (OR2.04;95%CI0.96-4.33)。Zedler 等[16]對7234 名使用阿片類藥物后發生OIRD 的病人進行回顧性病例對照研究，結果發現心衰病人發生OIRD 的風險是未患心衰病人的2 倍 (OR2.06; 95%CI1.74-2.44)。但Taylor等[15]的研究發現，是否患充血性心衰與病人術后發生OIRD無統計學差異 (OR0.48; 95%CI0.09-2.74)。Zedler 等[16]對使用阿片類藥物后發生OIRD 的病人進行調查，結果顯示合并腦血管疾病病人使用阿片類藥物后發生OIRD 的風險是未合并腦血管疾病病人風險的2.5 倍 (OR2.52; 95%CI2.18-2.92)；此研究還發現，患周圍血管疾病病人與未患周圍血管疾病病人發生OIRD 的風險無統計學差異(OR0.91; 95%CI0.72-1.14)。Herzig 等[17]對美國286 家醫院的非手術阿片類藥物使用者進行回顧性隊列研究，結果發現患周圍血管疾病病人發生OIRD 的風險是未患周圍血管疾病病人的1 倍（調整RR1.11;95%CI1.11-1.12）。綜上研究可知，心臟疾病和腦血管疾病是否為OIRD 的危險因素，目前的研究結果尚存在爭議，需要研究進一步驗證。

（4）肝腎疾病：一項研究[14]調查了2011 年至2012 年間因OIRD 使用納洛酮逆轉的65 名病人，調查發現患腎臟疾病病人發生OIRD 的風險是未患腎臟疾病病人的6 倍 (OR6.024; 95%CI2.565-14.194)。一項病例對照研究調查了使用處方阿片后發生OIRD 的病人，同樣發現伴腎功能受損的腎臟疾病病人發生OIRD 的風險是對照組的2 倍 (OR2.17; 95%CI1.83-2.57)[16]。Zedler 等[18]對817 名發生呼吸抑制的病人進行回顧性調查發現，中重度肝臟疾病是OIRD 的危險因素。但有研究者[7]發現肝、腎功能的異常與術后OIRD 的發生無明顯關系。研究結果存在差異可能與各研究納入病人時未明確定義肝腎疾病的標準有關。肝腎功能異常可能是OIRD 的危險因素，可能由于肝腎為阿片類藥物代謝的重要器官，嚴重的肝腎功能損傷使阿片類藥物代謝異常，造成藥物在人體內過量蓄積，從而導致呼吸抑制的發生[19]。

（5）糖尿病：一項病例對照研究[8]對413 名發生術后OIRD 的病人進行配對調查發現，糖尿病是病人發生OIRD 的危險因素(OR1.82; 95%CI1.28-2.60)。一項隊列研究[17]對非手術阿片類藥物使用者進行調查發現，糖尿病病人發生嚴重阿片類藥物相關不良事件的風險更高，其中伴慢性并發癥的糖尿病病人發生OIRD 的風險較未伴并發癥的病人風險略高。但有研究[7]發現，病人術后OIRD 的發生與糖尿病無關。糖尿病是否為OIRD 的危險因素，目前的研究尚不一致，還需進一步討論。

4. 生活因素

ASPMN 發布的指南提出，每年吸煙超過20 包與OIRD 發生有關[3]。Pawasauskas 等[14]對某社區醫院的一年間因呼吸抑制而使用納洛酮的65 名病人進行病例對照研究，結果發現吸煙病人發生OIRD的風險是不吸煙病人的4.7 倍(OR4.7421; 95%CI2.114-9.245)。Ramachandran 等[9]對術后發生OIRD的病人進行調查，結果顯示吸煙與OIRD 的發生無顯著聯系。吸煙是否為OIRD 的危險因素，目前的研究結果存在爭議，可能由于各研究未對病人吸煙時長、吸煙量進行明確的限定，不同研究納入病人的吸煙史存在較大的差異，導致研究結果差異較大。

5. 藥物相關因素

（1）阿片類藥物用量：一項調查2010～2012 年間使用阿片類藥物病人的巢式病例對照研究[18]發現，隨著阿片類藥物劑量的增加，發生OIRD 的風險逐漸增加，每日等劑量嗎啡≥100 mg 人群發生OIRD 風險是對照組病人的4.1 倍(OR4.1; 95%CI2.6-6.5)。Nadpara等[20]對阿片類藥物使用者進行調查發現，相對服用每日等劑量嗎啡20～50 mg (OR0.96; 95%CI0.81-1.15)和50～100 mg (OR1.35; 95%CI1.13- 1.62)的病人，每日等劑量嗎啡用藥≥100 mg (OR2.31; 95%CI1.90-2.81)的病人發生OIRD 的風險更高。因此，阿片類藥物用量可能是OIRD 的危險因素。

（2）與鎮痛方式有關：Cashman 等[21]對162項研究的數據進行二次分析后發現，術后使用PCA與硬膜外鎮痛病人OIRD 的發生率分別為1.2%和1.1%，高于肌肉注射阿片類藥物的病人。Rosenfeld等[6]的研究與此研究結果相似。但一項對術后病人OIRD 危險因素的Meta 分析發現，使用PCA 的病人和硬膜外鎮痛病人發生呼吸抑制的OR值分別為0.9 (95%CI0.34-2.38)、0.71 (95%CI0.34-1.48)， 即PCA 和硬膜外鎮痛方式不是呼吸抑制發生的危險因素[11]。因此，鎮痛方式是否為OIRD 的危險因素，目前的研究結果尚不一致，還需要研究進一步論證。

（3）聯合使用中樞神經系統抑制藥物：抗驚厥藥物與阿片類藥物聯合使用可能是OIRD 的危險因素。Cavalcante 等[22]回顧了某醫院從2010 年至2014年間腹腔鏡術后轉入麻醉恢復室病人的病歷發現，術前單次使用加巴噴丁的病人發生OIRD 的風險是未使用病人的1.47 倍 (OR1.47; 95%CI1.22-1.76)。Deljou 等[23]發現術前長期使用加巴噴丁的病人術后發生OIRD 的風險更高，研究還發現，術后發生呼吸抑制的風險與加巴噴丁的劑量有關，加巴噴丁服用劑量越高則術后階段需使用納洛酮的風險越大。

鎮靜藥與阿片類藥物聯合使用可能是OIRD 的危險因素。Deljou 等[23]的研究還發現，術前使用苯二氮?類鎮靜藥物的病人術后發生OIRD 的風險會增大 (OR2.64; 95%CI1.42-4.94)。一項對3 6166名阿片類藥物使用者的巢式病例對照研究[20]發現，同時服用苯二氮?類藥物的人群發生OIRD 的風險更高 (OR1.38; 95%CI1.11-1.71 )。

6. 其他因素

肥胖、物質濫用、手術時間過長、轉移性惡性腫瘤都可能是OIRD 的危險因素[17,18,20]。

三、預防措施

1. 藥物個體化

對于OIRD 高危人群應謹慎使用阿片類藥物[24]。美國疾病控制與預防中心 (The Centers for Disease Control and Prevention, CDC) 發布的《阿片類處方藥治療慢性疼痛指南》中提出：盡可能避免阿片類藥物與苯二氮?類藥物同時服用。必須聯合使用時，Gupta 等[25]認為阿片藥物劑量應進行滴定，謹慎使用。美國麻醉師協會發布的《阿片藥物用于軸索止痛相關性呼吸抑制的預防、監測與診療實踐指南》指出，使用軸索鎮痛時，須選用最低有效劑量的阿片類藥物且慎用鎮靜催眠類藥物或胃腸外途徑給予阿片類藥物[4]。

2. 加強對病人鎮靜水平的評估

（1）選擇合適的鎮靜水平評估工具：越來越多的證據提示過度鎮靜是OIRD 發生的先兆，《監測阿片類藥物引起呼吸抑制指南》推薦選用合適的鎮靜水平評估工具監測病人鎮靜水平，以及早發現并采取措施預防OIRD 的發生[3]，常見的評估工具如下。

Ramsay 量表是Ramsay 等[26]于1974 年編制，用于評估危重癥病人使用鎮靜劑后的鎮靜水平。Ramsay 量表將鎮靜水平分為1～6 級，從1 級到6 級病人鎮靜水平遞增。量表的Cronbach'α 系數為0.828，內部一致性較好；具有良好評定者間的信度。

Richmond 躁動鎮靜量表 (richmond agitation and Sedation Scale, RASS) 是由Sessler 等[27]于2002 年共同制定，用于評估成人重癥監護室(ICU)病人鎮靜水平，用于評估晚期癌癥病人的躁動和鎮靜水平。RASS 量表把焦慮、躁動分為4 個等級，鎮靜狀態分為5 個等級，以及1 個平靜狀態。RASS 量表評定者間信度較好,與Ramsay 量表和鎮靜躁動量表 (sedation-agitation scale, SAS) 的校標關聯效度良好[27]。

POSS 量表是由Chris Pasero 于1994 年編制，用于評估阿片類藥物引起的鎮靜水平。POSS 量表把鎮靜分為5 個等級，每級的鎮靜水平都有推薦相應的臨床措施。POSS 量表的Cronbach's α 系數為0.903。研究者用情景模擬的方式比較，護士分別使用the Inova Health System Sedation Scale (ISS),Richmond Agitation and Sedation Scale (RASS)和Pasero Opioid-Induced Sedation Scale (POSS) 這三種量表同時評估病人鎮靜水平和采取措施的正確性，并對護士的滿意度進調查，調查發現三種量表中使用POSS 量表對鎮靜水平評估和干預措施的正確率最高，由于其簡單易操作等優點，被調查者對POSS量表的滿意度最高[28]。

SAS 由Riker 等[29]于1994 年研制，用于評估躁動狀態的ICU 病人使用鎮靜藥物后意識水平變化。量表分為7 個等級，包括為3 個等級躁動水平、3 個等級鎮靜水平以及1 個等級平靜狀態。用于評估ICU 病人的鎮靜躁動水平。量表具有良好的評定者間信度（加權K= 0.82）。

評估工具各有優缺點，應該根據評估人群與評估重點進行合理選擇。

（2）評估鎮靜水平的時機：研究發現手術病人OIRD 多發生于術后24 h 內，夜間更易發生[6,9,12,15]。ASPMN 發布的指南提出，應在術后24 h 內加強對病人鎮靜水平和呼吸狀態的評估[3]。因此，手術病人術后24 h 需加強巡視和監測。

3. 加強對病人的通氣狀況監測

《監測阿片類藥物引起呼吸抑制指南》推薦對阿片類藥物使用者監測其指脈氧和二氧化碳圖[3]。Lam 等[30]的系統綜述和Meta 分析顯示，對術后病人進行指脈氧監測可以及早發現病人血氧飽度和下降，但指脈氧監測也存在缺陷。Fu 等[31]的研究發現，當病人吸氧時，即使病人發生呼吸抑制，指脈氧的讀數不會有變化，往往導致病人病情延誤。而二氧化碳圖不僅在氧飽和度下降前就可以預警病人出現不良通氣狀況，且不受吸氧的影響。綜上可知，醫護人員可以通過指脈氧、二氧化碳圖等醫療手段監測病人的通氣狀況，二氧化碳圖更為可靠。

4.多學科聯合管理

Meisenberg 等[32]對醫務人員OIRD 的知識掌握程度進行調查，并根據調查結果制定一系列干預措施，包括把POSS 量表引入電子病歷系統、對新護士進行疼痛管理和POSS 量表的培訓、制定OIRD 高危病人藥物劑量調整策略等。Durham 等[33]為了提高阿片類藥物用藥安全，建立多學科干預團隊包括護理、藥劑科、呼吸治療科以及電子信息等。提高阿片類藥物用藥安全，僅靠某一學科的努力是不夠的，需要借鑒國外經驗建立多學科團隊，提高阿片類藥物使用者用藥安全。

綜上所述，OIRD 可能危及病人的生命安全，醫務人員可通過識別高危人群、個體化給藥、密切監測鎮靜程度和通氣狀況、建立多學科團隊等措施預防其發生，保障病人用藥安全。鑒于目前國內醫務工作者仍缺乏對OIRD 的關注，未來應加強對醫務人員的培訓，借鑒國外的OIRD 管理相關經驗，提高阿片類藥物使用安全。本研究僅查閱中英文數據庫，其他語言相關研究未納入，可能存在局限性。