原發(fā)性三叉神經(jīng)痛的多模態(tài)結(jié)構(gòu)神經(jīng)影像研究進展*

雷 楠 黃 杰 徐 龍 李澤勇 楊漢豐

（川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院放射科，南充637000）

原發(fā)性三叉神經(jīng)痛 (primary trigeminal neuralgia,PTN) 是一種臨床常見的神經(jīng)病理性疼痛，其特征是三叉神經(jīng)分布區(qū)內(nèi)反復發(fā)作的刺針樣、刀割樣、電擊樣劇烈疼痛。進食、刷牙、刮胡子或洗臉，甚至說話等因素都可誘發(fā)疼痛。三叉神經(jīng)痛發(fā)病率約為4.3/1 0000，女性更常見，右側(cè)多于左側(cè)，發(fā)病年齡通常為50～70 歲，發(fā)病率隨著年齡的增長而增加[1,2]。隨著時間的推移，疼痛發(fā)生頻率增加，疼痛時間延長，嚴重影響病人的生活質(zhì)量，部分病人會出現(xiàn)焦慮、抑郁等精神癥狀，少數(shù)病人甚至會自殺。雖然國內(nèi)外對PTN 的研究已經(jīng)很深入，但其病因和發(fā)病機制仍然不十分清楚，PTN 的治療方法多樣，但總體治療效果卻差異較大[3,4]。近年來，隨著MRI 技術(shù)和數(shù)據(jù)分析方法的不斷進步，多模態(tài)結(jié)構(gòu)神經(jīng)影像已被廣泛應用于PTN 的研究，這對了解PTN 的病因及發(fā)病機制、指導手術(shù)治療和評估預后具有重要意義。基于此，為了能更好的研究PTN 的病因及發(fā)病機制，滿足術(shù)前三叉神經(jīng)成像及正確選擇手術(shù)方式的需要，本文將對PTN 多模態(tài)結(jié)構(gòu)神經(jīng)影像的技術(shù)進展和發(fā)展現(xiàn)狀進行綜述，以期為臨床醫(yī)師提供參考。

一、病因及發(fā)病機制

目前PTN 的病因尚不完全清楚，最被廣泛接受的病因是血管壓迫學說，即三叉神經(jīng)根入腦干區(qū) (root entry zone, REZ) 的神經(jīng)血管沖突 (neurovascular conflict, NVC) 對三叉神經(jīng)的機械刺激。三叉神經(jīng)REZ 是中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)之間的一個過渡區(qū)，外周施萬細胞在此轉(zhuǎn)變?yōu)橹袠猩偻荒z質(zhì)細胞，該過渡區(qū)特別易受血管壓力的影響，博動性血管壓迫REZ 可引起三叉神經(jīng)損傷，軸突脫髓鞘，脫髓鞘的軸突相互靠近排列形成短路，當自發(fā)性異位神經(jīng)沖動產(chǎn)生時，該沖動可通過該短路傳導至鄰近纖維，最終引起面部疼痛[5]。最近，Lin 等[6]一項動物研究表明，慢性壓迫REZ影響了中樞神經(jīng)系統(tǒng)-外周神經(jīng)系統(tǒng)過渡區(qū)的可塑性和REZ 組蛋白乙酰化水平，從而參與了PTN 的發(fā)病機制。研究發(fā)現(xiàn)相當一部分沒有三叉神經(jīng)痛癥狀的健康受試者也可以存在NVC，而且一些PTN病人并沒有NVC 現(xiàn)象[7,8]，血管壓迫學說并不能很好地解釋這些現(xiàn)象，因此該理論受到了挑戰(zhàn)。對于具有明確NVC 的PTN 病人，微血管減壓術(shù) (microvascular decompression, MVD)是PTN 重要的病因?qū)W治療方法。神經(jīng)血管沖突的手術(shù)減壓分離脫髓鞘纖維，可引起脫髓鞘纖維重新髓鞘化，快速緩解疼痛[9]。

研究表明外周神經(jīng)損傷過程可能引起繼發(fā)性中樞改變，這可能在PTN 的發(fā)生及發(fā)展中起到一定作用[10,11]。例如外周神經(jīng)損傷后可持續(xù)傳入傷害性刺激，引起中樞系統(tǒng)致敏。隨著病情的發(fā)展，PTN 病人的疼痛頻率增加，疼痛時間也會延長，這可能是在NVC 所致外周神經(jīng)損傷的基礎上，PTN 病人中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生異常改變所致。然而外周機制與中樞機制之間的關(guān)系尚不清楚，PTN 的病理生理機制仍然存在爭議。

二、神經(jīng)血管壓迫類型、位置及嚴重程度

PTN 病人與正常健康者的NVC 關(guān)系存在較大差異。Han-Bing 等[12]報道75%的PTN 病人三叉神經(jīng)被動脈壓迫，其中小腦上動脈占63%，小腦前下動脈占12%，另有21%的病人發(fā)生靜脈壓迫，并且6%的病人只存在靜脈壓迫。Ruiz-Juretschke 等[7]研究了100 名無三叉神經(jīng)痛癥狀受試者三叉神經(jīng)在橋小腦角處與血管的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)71%的神經(jīng)存在NVC，而雙側(cè)NVC 的發(fā)生率為75%，引起NVC 最常見的血管是靜脈(66%)，其次是小腦上動脈 (28%)。Zhou 等[13]利用3D-FIESTA 成像技術(shù)來確定壓迫血管相對于三叉神經(jīng)的位置，發(fā)現(xiàn)術(shù)前MRI 確定的壓迫位置（內(nèi)、外、上、下側(cè)）與術(shù)中觀察到的位置具有高度吻合性，壓迫血管主要分布在內(nèi)側(cè)和外側(cè)。Leal 等[14]研究結(jié)果顯示47.4%的病人的NVC 發(fā)生在上內(nèi)側(cè)，34.2%為下內(nèi)側(cè)，18.4%為上外側(cè)，這一結(jié)果與Zhou 等研究較為一致。在無三叉神經(jīng)痛癥狀個體中，主要是靜脈在橋小腦角處與三叉神經(jīng)遠端接觸，且接觸程度較輕，而PTN 病人通常是嚴重的近端動脈壓迫[7]。盡管很多研究學者認為PTN是周圍神經(jīng)病理性疾病，但這不能解釋所有的PTN特征，正常被試者即使存在NVC 也不會發(fā)展成為PTN，而部分PTN 病人其癥狀側(cè)也會出現(xiàn)無血管壓迫的現(xiàn)象。

Harsha 等[5]在MRI 上將NVC 分為三個級別：I 級表示神經(jīng)和血管僅單純接觸；II 級表示動脈壓迫神經(jīng)根使其移位和/或扭曲；III 級表示動脈壓迫神經(jīng)根并且導致神經(jīng)根萎縮。Miller 等[15]研究結(jié)果表明在NVC 存在神經(jīng)扭曲、壓迫部位方面，有癥狀和無癥狀之間存在顯著性差異，影響PTN表現(xiàn)的最顯著預測因素是近端受壓的三叉神經(jīng)扭曲或移位，手術(shù)前確定壓迫的嚴重程度可以評估長期預后。

三、基于結(jié)構(gòu)神經(jīng)影像的PTN 研究

PTN 的神經(jīng)影像包括結(jié)構(gòu)MRI 和功能MRI。結(jié)構(gòu)MRI 由高分辨率磁共振成像 (high-resolution magnetic resonance imaging, HR-MRI)、基于體素的形態(tài)學測量 (voxel-based morphometry, VBM)、擴散張量成像(diffusion tensor imaging, DTI) 等組成，而磁共振斷層血管成像 (magnetic resonance tomographic angiography, MRTA)、三維雙激發(fā)平衡式穩(wěn)態(tài)自由進動序列 (three-dimensional fast imaging employing steady-state acquisition, 3D-FIESTA)、三維穩(wěn)態(tài)構(gòu)成干擾序列 (three-dimensional constructive inference in steady state, 3D-CISS) 等是HR-MRI的常見序列[16]。這些結(jié)構(gòu)MRI 已經(jīng)廣泛運用于PTN 研究之中。

1. MRTA

MRTA 融合了3D-TOF 序列和多平面重組技術(shù)，從而獲得覆蓋三叉神經(jīng)腦池段的立體圖像。在3D-TOF 序列上，動脈呈高信號，腦脊液呈微弱低信號，三叉神經(jīng)呈中等信號，由于信號強度的差異，能夠?qū)VC 檢測出來。由于其高敏感性和特異性，MRTA 已被證明是術(shù)前評估NVC 的重要方法。準確的術(shù)前識別NVC 有助于減輕醫(yī)師的工作負擔，縮短手術(shù)時間，是提高手術(shù)成功率和降低手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥的關(guān)鍵。MRTA 也存在一定的局限性，如圖像質(zhì)量較差，掃描層面較厚，可能只顯示血流較快的動脈，而小動脈和靜脈由于血流較慢，流空效應不明顯而無法準確成像顯示[17]。

研究表明，術(shù)前MRTA 也可用于預測經(jīng)MVD治療PTN 的預后。Han-Bing 等[12]根據(jù)神經(jīng)血管接觸的關(guān)系將167 例PTN 病人分為3 類：陽性、陰性和對側(cè)陽性，研究表明MVD 后PTN 的治愈率在MRTA 陽性組更高，94%的PTN 病人在術(shù)后獲得了很好的疼痛緩解，而靜脈壓迫和無神經(jīng)血管接觸是PTN病人MVD手術(shù)預后不良的影響因素。Chai等[18]認為術(shù)后MRTA 可以幫助評估MVD 的預后，術(shù)后NVC 的嚴重程度降低，壓迫減輕，可能是影響預后的因素。因此，MRTA 不僅可以幫助診斷PTN 病人的發(fā)病原因，還能評估MVD 術(shù)后病人的預后情況。

2. 3D-FIESTA

3D-FIESTA 利用重T2WI 的效果來襯托腦脊液的信號，達到類似于“腦室系統(tǒng)造影”的效果。在3D-FIESTA 成像中，動脈、靜脈和神經(jīng)都呈低信號，周圍腦脊液呈高信號。利用再聚焦梯度回波脈沖，3D-FIESTA 序列在顯示腦脊液周圍的微小結(jié)構(gòu)時具有高對比度和良好的空間分辨率，能詳細顯示腦脊液與神經(jīng)、血管和硬腦膜之間的邊界。該序列主要的缺點是動脈、靜脈和神經(jīng)均為低信號，三者之間信號對比不明顯，只能根據(jù)形態(tài)及血管走行來加以區(qū)分[19]。焦迎斌等[17]分別運用3D-TOF-MRA、3D-FIESTA 及兩者融合圖像來判斷PTN 病人的責任血管，發(fā)現(xiàn)三者判斷責任血管的準確率分別為91.7%、93.8%及97.9%，而判斷具體責任血管的準確率分別為70.8%、77.1%及85.4%。3D-TOF-MRA與3D-FIESTA 的三維融合圖像集合了兩者的優(yōu)點，能夠同時顯示動脈和靜脈，判斷神經(jīng)血管關(guān)系準確率更高，能夠更好的指導臨床治療。

3. 3D-CISS

CISS 是快速梯度回波序列的一部分，其代表了穩(wěn)態(tài)下的構(gòu)成性干擾，優(yōu)于常規(guī)平掃MRI。當常規(guī)MRI 序列不能提供所需的解剖信息時，這一序列常被廣泛用于病理研究。在3D-CISS 成像上，血管和神經(jīng)表現(xiàn)為低信號，腦脊液表現(xiàn)為高信號，該序列對這些解剖結(jié)構(gòu)具有較高的空間分辨率和良好的對比度。傳統(tǒng)的MRI 序列不能定位或檢測到靜脈壓迫三叉神經(jīng)，而3D-CISS 可以提供關(guān)于靜脈壓迫位置和程度的信息[20]。在所有已知序列中，該序列擁有單位時間內(nèi)最高的信噪比，所獲得的圖像質(zhì)量佳，并且其圖像采集速度較快。基于以上優(yōu)點，3D-CISS 在觀察血管壓迫方面發(fā)揮了重要作用。

臨床上行MVD 手術(shù)時通常采用枕下乙狀竇后入路，在這種路徑中，三叉神經(jīng)通常被巖上靜脈遮擋。術(shù)前3D-CISS 可以很好地顯示三叉神經(jīng)與巖上靜脈之間的解剖關(guān)系，并且與術(shù)中檢查結(jié)果高度一致，這為術(shù)前醫(yī)師進行模擬手術(shù)提供了條件[21]。橫橋靜脈作為責任血管經(jīng)常在Meckel 腔內(nèi)壓迫三叉神經(jīng)。然而，傳統(tǒng)的枕下入路手術(shù)方法不能顯示橫橋靜脈，可能會導致手術(shù)失敗，術(shù)前3D-CISS 可以較好地顯示Meckel 腔內(nèi)的神經(jīng)節(jié)，能夠指導手術(shù)方式的選擇及術(shù)中操作。Blitz 等[22]研究發(fā)現(xiàn)增強3D-CISS 能提高檢測三叉神經(jīng)受壓迫的性能，與非增強CISS 相比，增強CISS 使最高級別（III 級）NVC 的檢出率增加了一倍以上(14.8%vs.33.3%)，癥狀側(cè)的高級別NVC（II-III 級）的橫截面積明顯減小且更加平坦，MVD 術(shù)后疼痛完全緩解的病人在術(shù)前增強CISS 的橫截面積明顯低于非增強CISS。3D-CISS 及其增強序列不僅有助于檢測神經(jīng)血管關(guān)系以及非典型壓迫部位，而且對于指導術(shù)前計劃制定和評估術(shù)后可能的結(jié)果具有重要意義。

4. VBM

VBM 是一種完全自動、無偏見的神經(jīng)成像分析方法，可以在體素的基礎上揭示大腦結(jié)構(gòu)圖像的細微解剖變化。灰質(zhì)體積 (gray matter volume,GMV) 和皮質(zhì)厚度是VBM 研究中廣泛運用的測量指標。Henssen 等[23]系統(tǒng)評價了PTN 病人GMV 異常的區(qū)域，丘腦、前扣帶回、雙側(cè)紋狀體、顳葉、胼胝體下回、雙側(cè)島葉皮質(zhì)、中央前回、中央后回、雙側(cè)額中回及小腦前葉灰質(zhì)體積降低，中腦導水管周圍灰質(zhì)體積增加，這些結(jié)果可能有助于闡明PTN的中樞病理生理機制，也可以作為生物標記物來預測病人對藥物的反應，幫助在未來為病人提供個性化的治療。Tsai 等[24]研究了PTN 病人雙側(cè)之間的不同GMV 變化，結(jié)果顯示右側(cè)PTN 病人前額葉皮質(zhì)、中央前回、小腦扁桃體、丘腦、下丘腦和伏隔核的GMV 減小，左側(cè)病人額下回、中央前回、小腦、丘腦、腹側(cè)紋狀體和殼核的GMV 減小。

此外，一些研究者使用皮層厚度分析來研究PTN 病人的灰質(zhì)結(jié)構(gòu)變化。Parise 等[25]研究發(fā)現(xiàn)與對照組相比，PTN 病人左側(cè)楔葉和左側(cè)梭狀回皮層厚度顯著減少，并且左側(cè)梭狀回皮質(zhì)厚度與卡馬西平的使用量呈明顯負相關(guān)。DeSouza 等[26]研究顯示治療前三叉神經(jīng)痛病人右側(cè)前島葉、雙側(cè)后島葉、左眶額回皮層和右后扣帶回皮層較薄，左初級運動皮層、左初級體感皮層和雙側(cè)額葉皮層較厚，而右側(cè)前島葉是唯一在有效手術(shù)治療后恢復正常的區(qū)域，這說明右側(cè)前島葉在PTN 發(fā)生和發(fā)展的過程中存在一定的作用。

5. DTI

組織病理學研究通常需要通過開顱或尸檢以獲得三叉神經(jīng)組織，而DTI 可以無創(chuàng)監(jiān)測三叉神經(jīng)的微觀結(jié)構(gòu)，并可在活體中觀察腦白質(zhì)束。在DTI 圖像上可以測量三叉神經(jīng)的各種參數(shù)，包括各向異性分數(shù)(fractional anisotropy, FA)、表觀彌散系數(shù) (apparent diffusion coefficient, ADC)、平均彌散率(mean diffusivity, MD)、軸向彌散率 (axial diffusivity,AD)、徑向彌散率 (radial diffusivity, RD) 及定量各向異數(shù) (quantitative anisotropy, QA)。如上所述，NVC征象不僅出現(xiàn)在PTN 病人中，無三叉神經(jīng)痛癥狀的正常個體也能觀察到此現(xiàn)象。DTI 能幫助區(qū)分病理性和偶發(fā)性NVC，DTI 參數(shù)的改變也是PTN 診斷的重要依據(jù)。Lin 等[27]報道在20 名單側(cè)NVC 的無PTN 癥狀個體中，沒有發(fā)現(xiàn)任何彌散指標 (FA、RD和AD)的顯著變化，表明無癥狀NVC 個體沒有脫髓鞘或軸突損傷。

DeSouza 等[28]研究顯示與年齡匹配的健康對照組相比，PTN 病人的REZ 顯微結(jié)構(gòu)存在異常（FA值較低，MD、RD 和AD 值較高），而異常的MD和RD 值提示的神經(jīng)炎癥和水腫可能與PTN 的病理生理學有關(guān)。Willsey 等[29]納入8 例單側(cè)1 型PTN（間歇性、陣發(fā)性疼痛）病人，7 例單側(cè)2 型PTN（持續(xù)性疼痛）病人以及23 例無癥狀對照組探索腦橋段三叉神經(jīng)DTI 參數(shù)差異，研究發(fā)現(xiàn)1 型病人的RD 和ADC 值均較2 型病人和對照組增加，與1 型無癥狀側(cè)相比，有癥狀側(cè)的RD 值增加，F(xiàn)A 值降低，而2 型病人的DTI 值與對照組相比無明顯差異，結(jié)果表明DTI 可以提高PTN 亞型（1 型和2 型）的診斷，并改善對病人的手術(shù)干預選擇。PTN 病人除三叉神經(jīng)纖維束受損外，還伴有腦白質(zhì) (white matter, WM)改變。李丹等[30]使用基于纖維束示蹤的空間統(tǒng)計方法探討PTN 病人WM 改變，推論出丘腦、內(nèi)囊MD 值和RD 值同向升高而不伴FA 值降低可能是PTN 的相對特征性DTI 表現(xiàn)，左側(cè)上縱束FA 值和MD 值對評估PTN 病人疼痛水平具有一定的參考價值。

Chai 等[31]檢測了經(jīng)MVD 治療疼痛緩解后三叉神經(jīng)的顯微結(jié)構(gòu)變化，發(fā)現(xiàn)與術(shù)前FA 值相比，在術(shù)后7 天和6～8 個月的FA 值顯著增加，而ADC 值在術(shù)后6 個月顯著降低。DeSouza 等[26]發(fā)現(xiàn)有效的治療可以逆轉(zhuǎn)REZ 的FA、MD、RD 和AD 值異常，并且患側(cè)三叉神經(jīng)REZ 微結(jié)構(gòu)恢復程度與疼痛改善有關(guān)。通過比較治療前后三叉神經(jīng)微結(jié)構(gòu)的改變，有助于進一步了解PTN 的病理生理學及治療機制，為PTN 研究提供新的視角。

四、結(jié)構(gòu)神經(jīng)影像預測PTN 治療預后

研究表明壓迫的程度（而不是簡單的接觸）是預測MVD 良好預后的最佳指標。Leal 等[14]研究發(fā)現(xiàn)在術(shù)前MRI 檢測到高級別（II-III 級）NVC 病人中，90%的病人在術(shù)后2 年內(nèi)沒有疼痛，而在無接觸或單純接觸（I 級）的病人中，這一比例為54%。Sindou 等[4]報道如果NVC 為III 級，MVD的15 年成功率為88.1%；NVC 為II 級，成功率為78.3%；NVC 為I 級，成功率僅為58.3%。因此，術(shù)前確定NVC 的嚴重程度可以評估PTN 病人的長期預后情況。Duan 等[32]研究了術(shù)前對三叉神經(jīng)不同節(jié)段萎縮的評估是否可用于預測MVD 術(shù)后的反應，結(jié)果顯示不同節(jié)段神經(jīng)萎縮對預后有很大的影響，神經(jīng)近端萎縮與血管壓迫有關(guān)，并且與MVD較好預后相關(guān)，然而神經(jīng)遠端萎縮與MVD 較差預后相關(guān)。

Hung 等[33]收集了31 例PTN 病人和16 例健康對照者，以確定術(shù)前三叉神經(jīng)腦池段、REZ 段和腦橋段的微結(jié)構(gòu)（FA、MD、AD 和RD 值）差異能否預測病人治療的反應，研究表明三叉神經(jīng)腦橋段異常彌散是治療無效的主要特征,并且證實了中樞性疼痛通常不能從外周治療后獲益。Lee 等[34]研究結(jié)果顯示PTN 病人射頻消融 (radiofrequency lesioning, RFL) 術(shù)后復發(fā)組FA 和ADC 的峰度值均顯著低于非復發(fā)組，而AD 和RD 值在兩組間沒有顯著差異，由此推論出治療前DTI 彌散系數(shù)FA 值和ADC 值可能是預測RFL 預后的可行性影像標志物。術(shù)前明確FA 和ADC 峰度值有助于判斷病人RFL 術(shù)后情況。然而這些研究僅以三叉神經(jīng)微結(jié)構(gòu)或DTI 系數(shù)作為預測因素，如果在未來的研究中能夠結(jié)合多模態(tài)結(jié)構(gòu)神經(jīng)影像的信息，可以進一步提高預測模型的準確性，實現(xiàn)對PTN 病人的個體化精確治療。

五、小結(jié)與展望

三叉神經(jīng)痛作為一種常見多發(fā)疾病，準確的診斷和病因研究對三叉神經(jīng)痛的治療起著至關(guān)重要的作用。多模態(tài)結(jié)構(gòu)神經(jīng)影像已被認為是一種先進有效的工具，有助于加深對PTN 病因及發(fā)病機制的理解，對術(shù)前評估NVC 及術(shù)后隨訪有重要意義。更重要的是，基于結(jié)構(gòu)神經(jīng)影像獲得的生物標志物可以用來預測微血管減壓、射頻消融等治療的預后。隨著MRI技術(shù)的不斷進步，對PTN的研究更加深入，病人有望獲得更加精準的個體化治療，真正解除病人的疼痛。