sST2 概述及其在心力衰竭中的應用價值

（昆明市第一人民醫院心血管內科，云南 昆明 650000）

心力衰竭（heart failure，HF）在治療上已經取得了一定的進展，但HF 患者的發病率及病死率仍然呈逐年上升趨勢，生物標志物可以更有效的對HF患者進行評估和管理。目前，有助于HF 患者診斷和治療的生物標志物的種類急劇增長，不同的生物標志物反映了HF 中存在的不同病理生理過程，大致分為以下3 類：與心臟負荷及壓力有關的生物標記物：可溶性生長刺激表達基因2 蛋白（soluble suppression of tumorigenicity-2，sST2）、利鈉肽類、生長分化因子（growth differentiation factor，GDF）-15 等；與心肌細胞損傷有關的生物標記物：肌鈣蛋白Ⅰ和肌鈣蛋白T 等；與細胞外基質重塑有關的生物標記物：半乳糖凝集素-3（galectin-3，Gal-3）等[1]。2013 美國心臟病學會和美國心臟協會心力衰竭管理指南提出[2]，在急性和慢性HF 中生物標志物sST2 可以預測HF 患者的死亡率和住院率（Ⅱb 類推薦）。本文主要從sST2 的生物學基礎、sST2 的檢測及其對HF的臨床指導價值作一綜述，以期全面了解sST2 在HF 中的作用，為其臨床治療提供參考。

1 sST2 的生物學基礎

1.1 ST2 的分子結構與基因表達調控 生長刺激表達基因2 蛋白（suppression of tumorigenicity-2，ST2）是一種互補脫氧核糖核酸（complementary DNA，cDNA）,大小為約2.7 kb，該cDNA 具有337 個開放閱讀框，1，7 和19 位為蛋氨酸，其中最上游的蛋氨酸殘基為翻譯起始位點，ST2 與免疫球蛋白超家族的成員非常相似，特別是與白介素1 受體（IL-1R）的細胞外部分相似[3]。ST2 基因位于人類2q12 號染色體上，具有2 種可選擇的啟動子，分別是近端啟動子和遠端啟動子，這2 種啟動子后有不同的外顯子，在遠端啟動子轉錄起始點上游1001 堿基對（base pair，bp）內，有4 個GATA-1 盒[4]。ST2 基因通過啟動子的剪接和信使RNA（messenger RNA，mRNA）3'端的處理產生不同的轉錄產物。而ST2 基因的轉錄產物有四種同工型，其中最重要的兩種是跨膜受體ST2L 及可溶性受體sST2[5]，兩者結構的區別在于ST2L 包含跨膜區段和細胞內Toll/IL-1 受體胞質結構域，sST2 缺乏跨膜區段和胞質結構域，并且包含獨特的9 個氨基酸的C 端序列[6,7]。sST2 和ST2L 蛋白在不同生物系統內的不同細胞中具有不同的功能，如生長控制，分化和免疫反應[4]。研究表明[8]，ST2基因在淋巴細胞系中僅在輔助T 細胞中表達，而在其它造血細胞系中廣泛表達，ST2 基因在Th0 細胞分化的不同譜系（Th1、Th2）中，僅在Th2 細胞中表達，但在Th1 細胞中不表達，這表明了ST2 基因在生長和分化中的作用。Rossler U 等[9]在小鼠中觀察到從胚胎第14 天可檢測到ST2 基因表達，并在出生后的造血組織中繼續表達，而在非造血組織中，僅在胚胎中觀察到ST2 基因的表達，證明了ST2 基因產物可能在個體發育中發揮作用。Th1 細胞產生IL-2、IFN-γ 等，介導細胞免疫，Th2 細胞產生IL-4、IL-5 和IL-10，介導體液免疫，已經證明了ST2 基因在以Th2 細胞介導為主的多種疾病中作用，如哮喘、類風濕性關節炎等[7]。ST2 基因的轉錄調控非常重要，然而相關數據基本來自動物實驗，需要對人ST2基因及其產物進一步的研究。

1.2 IL-33/ST2L 信號傳導系統在HF 的發展進程既往研究證實，sST2 與哮喘、肺纖維化、類風濕性關節炎、膠原系統疾病和敗血癥等疾病相關。Weinberg EO 等[10]測量了急性心肌梗死后sST2 的濃度，首次發現sST2 與心血管系統的聯系；Kakkar R 等[11]研究發現了白介素-33（inteleukin-33,IL-33）及ST2的配體，使得IL-33/ST2L 信號傳導在心血管系統的病理生理機制得到了進一步的認識[7]。ST2 是IL-33的受體，IL-33 通過結合跨膜型ST2（ST2 ligand，ST2L）及白介素-1 受體家族（interleukin-1 receptor family，IL-1R）輔助蛋白組成的受體復合物發揮作用。研究表明[12]，IL-33/ST2L 信號傳導系統是一種對心臟有保護作用的旁分泌系統，可以調節心肌損傷、心臟容量或壓力負荷導致的心肌功能異常。在正常心肌細胞中，IL-33 與ST2L 相互作用，激活髓樣分化因子88（myeloid differentiation primary response gene，MYD88）-人白介素受體相關激酶（interleukin-1 receptor-associated kinase，IRAK）-核因子-κB（nuclear factor-κB）及MYD88-細胞外調節蛋白激酶（extracellular signal-regulated kinases，ERK）-NF-κB信號通路，從而抑制心肌肥厚、心肌纖維化及心肌細胞凋亡；而當發生心肌細胞拉伸、炎癥時，sST2 濃度升高，IL-33 與ST2L 結合的信號通道發生上調，此時，sST2 作為誘餌受體，與IL-33 競爭性結合，削弱IL-33/ST2L 信號傳導系統的內源性心臟保護作用[13]。總之，IL-33/ST2L 信號傳導系統在生物力學誘導和心臟保護信號系統中占據重要作用，該系統與HF 患者的生理和臨床密切相關。

2 sST2 的檢測

在血液中也可以檢測到sST2，目前用于測量sST2 的高度靈敏的酶聯免疫吸附法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）稱為Presage ST2，該測定法已經獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）的批準，其參考上限設定為35 ng/ml。Presage ST2 分析中使用的抗體是基于人cDNA 克隆的重組蛋白產生的，其中包含完整的sST2 序列，檢出低限為1.31 ng/ml，即使在非常低的濃度下，該測量方法也具有較高的準確性（變異系數＜5%）[14]。研究表明[15，16]，sST2 生物變異系數低于NT-proBNP 變異系數，其參考值變化介于31%～47%，而NTproBNP 則為52%～128%，因此，在連續監測指導治療方面，sST2 比NT-proBNP更有價值。另有研究發現[17]，sST2 濃度受晝夜節律的影響，一天中下午17∶00 測定sST2 時濃度最高，因此在臨床采樣時需要考慮采樣的時間。BNP 受年齡、性別、腎功能不全、心律和體重指數影響，而對sST2 濃度則沒有顯著影響。ST2 與炎癥指標，如溫度，白細胞計數和C 反應蛋白（CRP）之間有一定關聯，而BNP 則無明顯關聯[18]。因此，在合并其它疾病時，聯合檢測sST2 及BNP 可以更好地監測心力衰竭患者的病情變化。

3 sST2 對HF 的臨床指導價值

3.1 sST2 對HF 的診斷價值 研究顯示[19]，急性失代償性心力衰竭患者sST2 濃度顯著高于其它患者，且sST2 濃度與急性失代償性心力衰竭（acute decompensated heart failure，ADHF）癥狀的嚴重程度呈正相關，sST2 濃度可用于因呼吸困難到急診科就診后檢測BNP 升高患者的鑒別，若sST2 濃度＜35 ng/ml，則診斷為ADHF 的可能性較小；若sST2 濃度為35～70 ng/ml，則考慮輕至中度的ADHF；若sST2 濃度＞70 ng/ml，可能為重度的ADHF。高血壓患者中sST2的異常表達可能暗示了心肌細胞對機械性牽張的病理反應，在高血壓患者中，血清sST2 可以作為射血分數保留的心力衰竭（heart failure with preserved left ventricular ejection fraction，HFpEF) 診斷的穩定的生物標志物[20]。此外，sST2 是HFpEF 中左心房（left atrium，LA）功能障礙的敏感標志物，sST2 升高可反映LA 結構改變[21]。Aldous SJ 等[22]評估了sST2對心力衰竭的診斷效能，結果顯示sST2 的敏感性為73.5%，特異性為79.6%；BNP 敏感性為88.2%，而特異性為66.2%；如果BNP 或sST2 升高，則敏感性提高到94.3%，而特異性降低到57.3%；如果BNP 和sST2 均升高，則特性增加到88.6%，而敏感性降低到68.6%，提示與已有的心力衰竭指標BNP 相比，sST2敏感性較低，但更具特異性。sST2 的局限性在于與過敏性和免疫性疾病（例如哮喘）相關，且sST2 在人體內的生物半衰期不明確，BNP 及NT-proBNP 半衰期較長，無法反映出HF 患者容量及壓力負荷的急劇變化，sST2 可作為NT-proBNP 對心力衰竭診斷的重要補充手段，sST2 及NT-proBNP 聯合檢測可提高HF 及心功能分級診斷的全面性和準確性[23]。總之，sST2 可用于鑒別呼吸困難的患者，對HFpEF患者提供診斷價值，為原有的診斷心力衰竭的手段提供輔助診斷價值。

3.2 sST2 對HF 的預后價值 研究表明[24，25]，基線sST2 水平與HF 患者1 年內死亡率相關，是心血管疾病死亡的獨立預測指標，而NT-proBNP、cTnT 和腎功能不是。在MADIT（自動除顫器植入試驗）研究中，基線sST2 升高與死亡、心衰、室性心律失常的風險增加相關，基線sST2（＜35 ng/ml）較低的患者，在進行心臟再同步治療，患者風險降低的幅度更大[26]。在慢性心力衰竭LVEF≤45%的患者中，sST2 濃度可預測患者是否心功能分級惡化，在慢性HF 患者中，sST2 濃度每增加一倍，患者全因死亡率、心血管死亡率、HF 惡化而住院的風險分別增加26%、25%和30%，這種關聯與NT-proBNP 或cTnT 的水平無關[27]。有研究檢測sST2 來預測心力衰竭患者心源性猝死（sudden cardiac death，SCD）及左心室的逆向重塑（reverse remodeling，R2），其中R2 的定義為：1 年隨訪期間左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）增加≥15%，或LVEF 增加≥10%加上LV 收縮末期直徑指數降低≥20%或LV 收縮末期容積≥40%，預測HF 患者SCD 使用ST2-SCD 評分，評估年齡、性別、LVEF、eGFR、HF 持續時間和sST2 濃度6 個危險因素，根據危險因素的多少來預測SCD 的發生率[28]。有研究預測HF 患者左心室的逆向重塑，其使用ST2-R2 評分并通過評估sST2 濃度＜48 ng/ml、非缺血性心肌病、不伴左束支傳導阻滯、HF 持續時間＜12 個月，基線LVEF＞24%和β 受體阻滯劑治療六個因素，結果發現sST2 是唯一與R2 獨立相關的生物標志物，而cTnT、Gal-3、NTproBNP 與R2 無關[29]。Januzzi JL 等[30]研究中表明，sST2 是HF 患者病情惡化導致死亡的重要預測指標，sST2 在利鈉肽對HF 的預后價值上添加了額外的信息，并且優于其他生物標志物對HF 的預后價值，因此監測sST2 來預測HF 患者的風險是合理的。Bayes-Genis A 等[31]引入了“ST2 比率”的概念，即在失代償性HF 初次就診時測量sST2 水平為基線水平，2 周后再次測量sST2 水平，將ST2 比率定義為2 周后的sST2 水平除以基線水平，確定心衰預后的ST2 比值為75%，ST2 比率75%以上的個體發生不良后果的風險增加，提示連續測量sST2 濃度可以有效監測HF 患者疾病變化。基線sST2 水平升高及ST2 比率＞75%與心血管疾病患者預后較差有關，當無法獲得臨床風險評分時，可使用sST2 評估預后。

3.3 sST2 對HF 的治療價值 深入研究IL-33/ST2 信號傳導有助于發現更多具有獨特心血管靶點的藥物，增強IL-33/ST2 信號傳導可以增強心臟的保護作用，其可通過多種方式來實現，包括直接加用IL-33、促進心臟成纖維細胞釋放IL-33、ST2L 激動劑、sST2 拮抗劑、加用MyD88。然而，在使用藥物增強IL-33/ST2 信號傳導時，需要謹慎選擇合適的藥物劑量和治療時間，IL-33/ST2 系統過度激活可能會產生一系列不良后果，如加劇炎癥、自身免疫性疾病、哮喘、類風濕性關節炎和某些膠原血管疾病等[32]。β 受體阻滯劑治療對急性心肌梗死后HF 心室重構的有益作用也是通過增強IL-33/ST2 信號傳導實現的，在一項缺血性心肌病的研究中顯示，β 受體阻滯劑可增強IL-33/ST2 信號傳導，降低sST2 濃度，降低I型膠原（collagen type Ⅰ，Col Ⅰ）、Ⅲ型膠原（collagen type Ⅲ，Col Ⅲ）和組織金屬蛋白酶抑制劑（tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP）-1 水平，抑制心肌纖維化，從而保護心臟[33]。目前心力衰竭患的治療使用醛固酮受體拮抗劑、血管緊張素轉化酶抑制劑、β 受體阻滯劑，逐漸滴定血管緊張素轉化酶抑制劑、β 受體阻滯劑[34]，但這種策略并不適用于所有患者，可根據sST2 水平及ST2 比率判斷是否需要調整藥物劑量，入院時測量sST2 水平＞35 ng/ml 或者ST2 比率＞75%時，患者可以從滴定藥物至最大耐受劑量獲益，如果sST2 水平＜35 ng/ml 或者ST2 比率＜75%時，則認為當前的藥物劑量方案已經可以使患者最大程度地獲益，不需要對當前藥物劑量調整，從而可避免患者產生更多的不良反應[35]。未來，sST2 將有助于個性化管理HF，包括選擇藥物，調整藥物劑量和確定最佳隨訪間隔等。

4 總結

盡管已經對IL-33/ST2 信號系統生物學有了很多研究，但仍需進一步研究IL-33/ST2 信號系統在心血管疾病中發揮的作用。sST2 水平能夠提供有關心力衰竭的診斷和預后方面的信息，可以幫助臨床醫生評估心力衰竭患者的風險分層和量身定制病人的治療方案。越來越多研究表明sST2 的預后價值優于其診斷性能，未來應專注于sST2 的最佳用途并將其納入臨床實踐。