非小細胞肺癌干性胸膜轉移的研究現狀

（重慶醫科大學附屬第一醫院胸心外科，重慶 400016）

肺癌是中國和世界范圍內發病率及死亡率最高的惡性腫瘤，約占所有惡性腫瘤死亡總數的22.7%，其中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）死亡約占肺癌總體死亡的85%[1]。肺癌早期缺乏特異性的診斷方法以及易轉移性是導致患者死亡率居高不下的原因。肺癌伴胸膜轉移的發生率僅次于肺癌骨轉移，分為濕性胸膜轉移（wet pleural dissemination，WPD）和干性胸膜轉移（dry pleural dissemination，DPD）。國際抗癌聯盟（union for international cancer control，UICC）第8 版肺癌TNM 分期，將胸膜轉移劃分為Ⅳ期（MIa）。Ⅳ期NSCLC 患者5 年生存率僅有2%～4%，而MIa 患者的中位生存期為9.5～11.5 個月，愈后極差，原則上不建議行手術干預[1]。臨床上，干性胸膜轉移往往因術前檢查無法發現或疑似胸膜轉移結節缺乏組織學依據而無法引起重視，造成醫療資源浪費、延誤患者的治療時機。為此，本文將對非小細胞肺癌干性胸膜轉移的研究進展進行綜述，旨在提高臨床對該病的認識。

1 DPD 的特征及發病機理

胸膜播散是非小細胞肺癌重要的轉移方式之一，也是預后較差的因素之一。UICC 將胸膜播散統一納入MIa，但胸膜播散并不是單一疾病實體，而是一系列疾病的總稱，包括局限性胸膜結節到惡性胸腔積液。干性胸膜轉移是胸膜播散的相對早期階段，為無胸腔積液的肺癌實體胸膜轉移，在臨床可切除的肺癌患者中，DPD 的檢出率為1.2%～2%[2]，預后相對較好。

肺癌易發生胸膜轉移可能與其解剖位置靠近腫瘤有關。肺癌發生胸膜轉移的機制主要可分為三類[3]：①血源性傳播：通常發生在腫瘤侵犯血管之后（包括肉眼可見的肺動脈癌栓或微觀層面的血管侵襲）；②腫瘤的直接侵襲；③縱隔的逆行淋巴擴散。就具體轉移部位而言，臟層胸膜的轉移率要顯著高于壁層胸膜的轉移率。Rodriguez-Panadero F 等[4]回顧了55 例胸膜轉移患者（包括24 例原發性肺癌）發現，所有原發性肺癌患者均累及臟層胸膜，僅有18例患者累及壁層胸膜，該研究認為壁層胸膜轉移的患者臟層胸膜轉移率為100%。同時該研究還發現：除靠近原發腫瘤外，無一例患者侵犯胸腔頂部的壁層胸膜。目前，繼發性壁層胸膜轉移的機制普遍認為是因為臟層胸膜受侵犯后，腫瘤細胞通過胸腔粘連擴散或者從臟層胸膜脫落到胸膜腔造成種植轉移[3，4]。金晶等[5]研究表明，發生胸膜轉移的患者中腺癌、女性、非吸煙患者所占比例更大。隨著技術的進步，基因突變對于肺癌胸膜轉移的影響逐漸被揭開。Kim YK 等[6]研究顯示，伴有EGFR 突變以及EML4-ALK1 重排的腺癌患者更容易發生胸膜轉移。王居正等[7]通對67 例胸膜轉移患者回顧性發現，NOK 基因在非小細胞肺癌胸膜轉移中處于高表達，且與患者的生存期存在負相關。相關基因的不斷發現或許表明基因的表達與突變是肺癌胸膜轉移的主要驅動因素。

2 DPD 的診斷

在非小細胞肺癌患者中，準確區分良性胸膜結節和干性胸膜轉移是很重要的。已用于檢測胸膜轉移的診斷試驗包括計算機斷層掃描（CT）、磁共振成像（MRI）、正電子發射計算機斷層掃描（FDG PET）、胸腔穿刺術和胸膜活檢。

2.1 影像學檢查 DPD 無明顯臨床癥狀，因此術前進行全面的檢查以及充分的病情分析尤為重要。隨著低劑量計算機斷層掃描（LDCT）廣泛應用于肺癌篩查，胸部CT 在DPD 的診斷中具有決定性的作用。DPD 的胸部CT 主要表現為大小不一的胸膜小結節或帶狀、不均勻增厚，包括膈胸膜、壁層胸膜以及葉間胸膜[8]。研究顯示，當小結節數目大于6 個時，DPD的確診概率顯著上升[6]。高分辨率CT 憑借更窄的截面寬度（通常1～2 mm）和高分辨率的圖像重建算法進一步提升了診斷DPD 的靈敏度及準確度。胸部CT 的局限性在于僅能觀察到胸膜結節，無法進一步明確其性質。因此，PET-CT 被廣泛應用于DPD 的術前診斷。PET-CT 通過病變攝取18F 脫氧葡萄糖辨別胸膜結節性質。研究表明，單純PET 診斷DPD 的敏感性、特異性和準確性分別為25%、90%和87%，PET 聯合HRCT 的敏感性、特異性和準確性則上升為100%、100%和100%[9]。PET 對于檢測干性胸膜轉移的低靈敏度可以用已知的PET 對直徑小于5 mm的病變的有限分辨率以及圖像模糊和與呼吸運動相關的最大標準攝取值的降低來解釋[10]。而HRCT 可以幫助辨別PET 中未顯示18F 脫氧葡萄糖攝取的微小的異常結節。因此，PET 及HRCT 的聯合診斷對DPD 具有重要作用。

2.2 胸膜活檢 胸膜活檢是診斷非小細胞肺癌胸膜轉移的金標準。采取更安全、創傷更小、簡便易行的技術行胸膜活檢是臨床追求的目標。Abrams L[11]在1958 年首次報告了使用閉式胸膜活檢術（closed pleural biopsy，CPB)的經驗。受限于設備及技術的落后，CPB 作為一項無法提供實時影像的"盲目"技術，60 年來，實施這項手術的技術幾乎沒有改變。隨著微創技術的發展，局麻胸腔鏡技術（local anaesthetic thoracoscopy，LAT）被廣泛應用于胸膜疾病檢查，可視性胸膜活檢逐漸成為可能。臨床因為DPD 無胸腔積液易損傷肺臟層胸膜而無法廣泛開展，隨著可彎曲胸腔鏡的產生以及胸膜冷凝技術的進步，該技術的應用逐步成為可能。Lao AM 等[12]成功使用可彎曲胸腔鏡，經超聲定位、局麻下形成人工氣胸，行胸膜冷凝活檢，并證實為肺腺癌干性胸膜轉移。作為一種新型技術，局麻下使用可彎曲胸腔鏡行胸膜冷凝活檢面臨活檢鉗較小，無法抓取足夠的組織進行后續的檢測。另外，干性胸膜轉移情況下，人工氣胸造成的肺塌陷較弱，無法形成安全的操作環境等缺點。胸膜冷凝技術同時也面臨出血的風險而無法廣泛應用于臨床。但該技術也具有明顯的優勢，如胸腔易操縱性、切口面積小、麻醉要求低等，其敏感性為91%，特異性為100%，主要并發癥發生率為1.5%[13]。同時，LAT 允許患者在清醒狀態下進行操作，是一種安全有效的診斷方法，具有很高的準確性。

3 DPD 與惡性胸腔積液的關系

惡性胸腔積液（malignant pleural effusion，MPE）是非小細胞肺癌預后不良的危險因素。研究表明，40%的非小細胞肺癌患者均存在MPE；而在晚期非小細胞肺癌患者初次診斷時，其患病率約為16%[14，15]。干性胸膜轉移臨床無明顯癥狀，也無法針對DPD 行特殊治療。但DPD 可以進展為MPE，影響患者生活質量，最終需要侵入性手術。DPD 進展為MPE 的時間與肺癌的進展情況呈負相關，臨床上可用無積液間期（effusion-free interval，EFI）來描述這一進程，指從手術之日起至放射學檢查提示MPE 的時間。Li C等[16]報道43 例術中診斷為DPD（無影像學證據）的患者中，3 年隨訪期內發生MPE 的比例為18.6%。Kim YK 等[17]一項關于DPD 與WPD 的回顧性報道發現，無論是否手術，DPD 患者均會發生MPE，進展至MPE 的平均時間為（19±16.7）個月。Kim W 等[18]研究表明，49%的非小細胞肺癌DPD 患者發生了MPE，中位間隔時間為42 個月。EFI 明顯差異的原因可能是不同研究之間對于放射學診斷DPD 及MPE 的標準不同所致，但可說明MPE 為DPD 的晚期階段。目前研究尚未發現可預測MPE 發生的臨床因素。Wu SG 等[19]研究了肺腺癌與MPE 的關系，發現未進展的MPE 患者比疾病進展后存在更多的EGFR 基因突變，但無證據表明EGFR 基因突變與EFI 存在顯著關聯。MPE 預后極差，研究表明合并和不合并MPE 患者的中位生存期分別為41.3 個月和31.7 個月[18]，且在伴有MPE 的非小細胞肺癌患者中，腫瘤切除無法延長患者的生存期[20]，因此，早發現、早治療對DPD 患者具有重要的臨床意義。

4 肺癌胸膜轉移的治療

DPD 臨床難以診斷，大部分患者在手術時意外發現，但是否手術以及手術切除原發腫瘤的遠期療效仍存在爭議。根據《NCCN 肺癌指南》，Ⅳ期NSCLC肺癌是手術的禁忌證，建議采取以化學治療或靶向治療為主的標準治療方案[1]，是否行手術治療未明確說明。但大量研究表明，在有干性胸膜轉移的非小細胞肺癌患者中，手術切除原發腫瘤是有益的。Ichinose Y 等[21]于2020 年首次報告了腫瘤切除對伴有局部胸膜轉移的NSCLC 患者的預后具有較好的療效，患者3 年和5 年生存率分別為31.8%和22.8%。研究表明[22]，完整切除原發腫瘤、女性、更低的N 分期是預后的有利因素，與文獻報道一致[21，23-25]。Park S 等[26]研究表明，切除組5 年生存率（34.7%±9.4%）優于活檢組（15.9%±4.3%）。分析原因：切除原發病灶可能會局部控制疾病進展，同時輔以化療或靶向治療可延緩疾病的進展，因此患者生存期顯著延長。

有報道顯示，原發腫瘤切除術對NSCLC 伴有干性胸膜轉移患者的生存有利，且不同手術方式之間患者生存率基本一致[16]。但Li S 等[27]研究表明，行肺葉切除+胸膜切除術的患者5 年生存率顯著上升，其中肺葉+胸膜切除組的5 年生存率和中位生存期分別為71.6%和62.6 個月，而亞肺葉切除術組的5年生存率和中位生存期為25.6%和40.0 個月，單純開胸探查術患者的5 年生存率為23.4%，中位生存期為30.2 個月。同時該研究表明性別、更晚的T 分期、N 分期、影像學胸膜侵犯、無手術干預及表皮生長因子受體突變陰性是預后的危險因素。目前研究均為回顧性研究，無法控制選擇偏椅可能是造成不同結局的原因，但術中發現干性胸膜轉移行手術治療可改善預后已被廣泛接受。然而，由于缺乏多中心的前瞻性隨機試驗，目前關于手術中檢測到意外局限性胸膜擴散的肺癌的治療尚無循證共識，尚無指南推薦手術代替保守治療，當前的研究也不足以改變這一結論。

自從酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）對表皮生長因子受體突變的敏感性被發現以來，NSCLC 的治療策略發生了很大的變化。目前《NCCN 肺癌指南》推薦EGFR-TKIs 作為晚期NSCLC 的一線治療藥物已得到臨床的廣泛支持[1]。多項研究表明，EGFR-TKIs 作為一線治療藥物對NSCLC 伴干性胸膜轉移EGFR突變陽性的患者可顯著提高其生存率[27-30]。Sequist LV 等[31]研究顯示，在EGFR 突變陽性的局限性轉移NSCLC 患者中使用TKIs 可顯著延長患者的總體生存率及無進展生存期。該研究發現，與單藥靶向治療比較，多藥聯合療效未見顯著差異。Li Y 等[32]對美國電子健康數據庫的分析發現，對于晚期NSCLC 患者，接受EGFR-TKIs 治療的患者與接受其他一線系統治療的患者相比，兩次治療時間間隔顯著延長。這間接表明對于EGFR 突變陽性的DPD 患者，TKIs具有更高的細胞毒性。

5 總結

非小細胞肺癌胸膜轉移預后差，早發現早治療可以延長患者的生存期。DPD 為非小細胞肺癌胸膜轉移的早期階段，準確預測可以令患者獲得合適、規范而及時的個體化治療。目前最棘手的難題正是在于通過術前檢查明確肺癌干性胸膜轉移。隨著技術的進展，我們有理由相信DPD 診斷將會更加便捷、準確，避免患者遭受不必要的手術創傷。同時，隨著新的技術以及藥物不斷更新，非小細胞肺癌胸膜轉移的治療方式將會進一步發展，患者的愈后生存期將會進一步延長。