血管支架術后力學損傷及其對血管支架設計影響的研究

姚家亮 范振敏 楊曉紅 葉霞 劉曼曼 鄧小燕

摘? ? 要：血管支架植入是心血管介入治療最重要且有效的手段;但是，因術后面臨支架內再狹窄和血栓等臨床問題，制約了其治療效果。盡管支架內再狹窄和晚期血栓發生的機理至今不明;但是，支架植入后對宿主血管所造成的損傷是引發后續不良事件的重要原因。綜述支架植入后對宿主血管的影響，著重從力學環境的變化角度分析了支架植入對宿主血管壁的損傷過程和影響因素，為新型血管支架的設計和放置提供了理論依據。

關鍵詞：動脈粥樣硬化;支架介入;支架內再狹窄;支架設計

中圖分類號：R318.01? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ?文章編號：2095-7394（2021）04-0085-10

心血管疾病是威脅人類生命健康的嚴重疾病之一，據統計，目前我國每年約有300萬人死于心血管病[1]，其中，動脈粥樣硬化是心血管疾病中最為常見的一種。動脈粥樣硬化（Atherosclerosis），如圖1所示，一般表現為血管壁累積“黃色粥狀”（用希臘語athero命名）的斑塊，斑塊不斷向血管內腔生長造成內腔減小或完全狹窄，嚴重的狹窄使遠端支路血液不暢導致遠端組織供血不足、機能障礙性病變等，甚至會引發缺血性壞死[2]。在臨床上，斑塊破裂和血栓形成是腦梗死、冠心病猝死、外周血管病以及急性心肌梗死等急性事件的主要原因。

1? ? 支架置入術

目前，針對動脈粥樣硬化的治療方法有很多。臨床上，對于中輕度狹窄的動脈粥樣硬化，通常采用藥物治療（如他汀類藥物）穩定斑塊，從而延緩動脈粥樣硬化進程。然而，對于存在嚴重血管狹窄的患者，通常需要用手術進行更積極的治療，比如血管成形術及支架置入術（Angioplasty and Stent Placement）、血管搭橋術（Bypass Surgery）以及動脈內膜剝脫術（Endarterectomy）等。其中，如圖2所示血管支架置入術因為創傷小、操作簡單，成為一種廣泛應用且有效的治療方法[3]。這種治療方法將血管支架壓縮并固定于由導絲和導管等組成的支架輸送系統上，隨后將支架輸運到病變位置后進行擴張，完成支架撐開狹窄血管壁的過程，從而達到恢復血液暢通的治療效果。

1912年，法國醫生Alexis[4]首先提出借用外源物支撐血管壁以恢復血管內腔通透性的方法，他將覆蓋石蠟的玻璃管和金屬管植入犬胸主動脈。1977年，GR?NTZIG[5]首次成功進行了冠狀動脈的球囊支架形成術，開啟了支架介入治療心血管疾病的新時代。據第二十一屆全國介入心臟病學論壇會議數據統計顯示，2017年我國冠脈支架植入術多達753 142例，已經超過美國成為全球最大的介入國。

雖然支架置入術已廣泛應用于臨床;但是依然面臨著支架內再狹窄（Restenosis）和支架內血栓（Stent Thrombus）等問題。臨床數據顯示：冠狀動脈植入金屬裸支架后6個月，血管的再狹窄率仍高達15%～30%，如果患者兼具糖尿病和腎功能不全等其他疾病，支架術后再狹窄率可高達80%[6-8]。此外，支架術后血栓發生率雖約為2%，但血栓發生后的致殘率和死亡率達到了90%[9]。因此，這種支架植入不僅會給患者及其家屬帶來一定的經濟壓力，而且會給他們造成嚴重的心理負擔。

2? ?支架術后的生理反應

在支架植入后，損傷的血管將會經歷內皮剝脫、再內皮化和內膜增生三個階段[10]。作為異物植入的支架，將使得術后血管內皮細胞遭到部分或者完全破壞，導致內膜出現損傷，繼而造成血液中的血小板和纖維蛋白原等活化和沉積;同時，血液中大量的白細胞、單核細胞、巨噬細胞粘附在損傷處并激活釋放各種生長因子和細胞因子。在這種環境下，血管中膜的平滑肌細胞被激活，開始大量增殖并向損傷的區域遷移，引發炎癥反應[11];隨后，損傷的內皮層開始修復，新形成的血管化組織覆蓋在損傷內皮表面，啟動血管再內皮化;支架術后數周，新生的內皮細胞完全覆蓋損傷區域[10]。然而，對于較嚴重的或者更深層的血管壁損傷，可能會出現再內皮化的延遲。內皮化完成后，平滑肌細胞聚集在內膜層，增殖遷移逐漸減緩，但內膜中的平滑肌細胞會分泌出大量的細胞外基質，使得內膜層不斷增厚，最終血管內腔出現狹窄[12]。此外，成纖維細胞生長因子（FGF）、胰島素樣生長因子（IGF）、轉化生長因子β（TGF-b）、血小板衍生的生長因子（PDGF）和血管內皮生長因子（VEGF）等在參與損傷血管愈合過程的同時，還將進一步促進內皮細胞和平滑肌細胞增殖。如圖3所示，整個支架再狹窄的進程是復雜的多因素共同作用的結果[12]。

支架植入初期即可形成血栓，血管內皮層被局部破壞后出現血小板聚集、活化，啟動凝血級聯，炎癥反應等使得支架表面覆蓋一層薄薄的血栓層。在支架植入中期，內皮細胞修復逐漸完成，凝血級聯反應逐漸減弱，平滑肌細胞從中膜遷移到內膜導致內膜增厚，局部炎癥反應趨于正常。由于抗凝血因子分泌不足，再內皮化雖然完成，但其功能不健全，可能會引發晚期血栓。而且，不利的血流動力學環境可導致斑塊的形成，抑制內皮再生，造成內皮功能障礙;局部的高剪切力也會促進易損斑塊的出現，最終可能導致晚期血栓形成。

3? ?支架植入造成的力學損傷

雖然，支架術后再狹窄和血栓的發生機制非常復雜且尚不明了;但是，人們普遍認為支架術后再狹窄和血栓的形成與支架植入后所帶來的損傷密切相關。支架置入術對宿主血管的損傷包括以下方面。

首先，表現為支架在輸送、撐開和作用血管壁后對血管壁造成力學損傷，如圖4所示[12]。支架的傳輸和撐開造成內皮損傷、剝脫或者功能障礙，支架撐開的過程會撕裂動脈內彈性層（the internal elastic lamina，IEL），血管壁的機械擴張導致中膜和外膜層損傷及局灶性開裂等。

其次，支架的傳輸和撐開使得血管壁受到由內向外的損傷。內皮剝脫是損傷事件和后續不良事件啟動的重要誘因[12-13]。一方面，內皮剝脫使得其上的糖萼層（EGL）遭到破壞，糖萼層是一層覆蓋在內皮細胞上的多糖蛋白質復合物，呈現為相對規則的超微結構。功能完整的內皮糖萼層可以作為一個分子篩[14]，對于跨內皮的物質傳輸發揮排阻效應。糖萼層一旦遭到破壞，可能會增加大分子尤其是有害大分子（如低密度脂蛋白等物質）的跨內皮輸運。另一方面，支架植入對內皮細胞造成部分或者完全破壞。這種破壞和作為異物植入的血管支架引起局部炎癥反應，進而導致血液中的白細胞、血小板、脂質等物質發生局部黏附，隨著黏附物質的積累，逐漸形成病灶[12]。而且，這種破壞能夠增加內皮細胞對白蛋白通透性，降低對大分子的阻力，從而增加有害物質在血管的積累。有實驗表明，內皮細胞破壞后高導水率和滲透率使得更多的大分子在內膜快速累積[15-16]。而且，內皮細胞損傷能夠影響其表達各種蛋白質和血管活性因子，如：血管舒張因子（NO）、粘附分子（ICAM-1）、生長因子（PDGF）、生長抑制因子（heparin）、收縮因子（ET-1）、趨化因子（MCP-1）等，參與介導多種支架術后的生理和病理過程[11，17]。此外，支架植入會撕裂血管內膜中內彈性層，進一步損害血液和管壁之間的通透性屏障。內彈性層（IEL）位于血管內皮下，是內皮和內平滑肌細胞層之間的柔性屏障。IEL上的小孔洞充當了物質在內膜和中層之間擴散的低阻通道，它幾乎能夠完全屏蔽掉高分子量脂質的通過。然而，當IEL受損時，滲透性更強的IEL將允許高分子量的致動脈粥樣硬化的化學物質從內膜到中膜的輸運[18];并且，IEL還在平滑肌細胞從中膜向內膜遷移的過程中發揮重要作用[19]。

再次，血管支架的機械擴張導致中膜和外膜層的機械損傷。支架植入過程中血管中膜和外膜的細胞感受到血管力學環境的改變，并將力學信號傳導進入胞內，進而調整細胞行為，使得如彈性模量等重要的血管壁力學參數發生明顯變化[20-21]。研究發現，頸內支架術后彈性模量大約提高了4倍，而支架術后的順應性降低為術前的1/3;這使得支架術后支架-動脈壁形成的管壁剛性增強，且其流量壓力關系更接近于剛性壁。在這種狀況下，用以動脈擴張的能量將轉為驅動宿主血管內血流流動，從而提高宿主血管內的血流速度[20];而且，平滑肌細胞和成纖維細胞將會通過調整其表型和行為，來響應支架術后引起的力學環境變化。當血管硬化和張應力降低時，平滑肌細胞的表型從收縮狀態轉變為合成狀態，造成細胞基質降解，并引發更多細胞的增殖或遷移，從而導致血管病變的發生和發展[22-24]。

最后，支架置入術對宿主血管的損傷還來自于支架植入后局部血流環境的改變。血管支架植入在恢復血液暢通的同時，也在血管內腔引入凸起的支架絲，這對宿主血管的幾何形狀造成劇烈的改變。這些過程使得宿主血管內的血流和剪切力分布出現改變，并使整個支架段的壁面剪切力處于較低水平[25]。支架術后變化的局部血流環境直接作用于內皮細胞，進一步影響其正常生理功能，如：各種蛋白質和血管活性因子的表達，參與介導多種生理和病理過程等。如圖5所示，在支架絲附近形成了血液擾流區或停滯區[11]，以及低壁面剪切力（WSS）、高振蕩剪應力指數（OSI）和長相對停滯時間（RRT）等血流動力學特征[26]，這更容易發生支架不正確放置、分叉和支架重疊區等情況。大量的臨床數據已經表明：低壁面剪切力使得動脈內皮損傷，是引發支架置入術后支架內再狹窄和血栓等并發癥的重要危險因素[25];在裸金屬支架治療的冠狀動脈血管中，壁面剪切力與支架內再狹窄的程度呈負相關[17]。離體的動物實驗也發現：支架植入后，高壁面剪切力能夠減輕支架術后的炎癥和減少平滑肌細胞遷移，進而減輕支架術后的內膜增生。剪切震蕩指數（Oscillatory shear index，OSI）能調節內皮細胞功能，高的OSI會引起管壁炎癥反應，促進管壁結構衰退，并與動脈粥樣硬化等病變的形成關系密切[27];因此，支架段的高OSI可能是影響其術后變現的重要因素。相對滯留時間（Relative residence time，RRT）連接OSI和WSS，用來反映流場擾動情況，表征血流在壁面處停留相對時間的長短。JIMENEZ等人[28]研究發現，無論支架高度如何，都會促進近端和遠端擾流的產生，其延長物質停留時間、使停滯區域定位于支架支柱周圍等特征，將導致更多的低密度脂質蛋白黏附在動脈管腔表面，從而加速支架術后不良事件的發生。

以上支架植入后所帶來的損傷在很多情況下還會進一步加重，比如：對于存有嚴重狹窄的血管，在支架介入前需進行預擴張;對于支架在病變位置沒有完全擴張的情況，仍需進行二次擴張[29]。此外，血管壁的幾何形狀和內部組成使得撐開過程不同：如果充氣壓力過大會造成血管壁的嚴重損傷;如果充氣壓力過小，會造成支架與血管壁不貼合等[30]。

4? ?血管支架設計的重要方面

支架術后的損傷程度與支架的設計密切相關。雖然，支架的存在必然會導致流動分離和匯流區域形成;但是，不同支架對宿主血管內局部血流動力學的影響是存在區別的。不恰當的支架植入必然會增大術后不良事件發生的風險;因此，優化支架術后力學環境仍是亟待解決的問題。在支架干預治療過程中，最大限度地優化支架植入取決于支架的結構設計、放置方式、輸送過程和材料選擇等多個方面[26， 31]。為了減少支架植入后對宿主血管的力學損傷，在支架設計時應考慮以下重要方面。

4.1? 支架絲的厚度

如圖6所示為藥物支架絲形狀和厚度的發展歷程[32]。支架絲厚度是影響支架植入后宿主血管內剪切率和壁面剪切力等局部力學環境的主要因素。較厚支架絲不僅會給宿主血管內帶來更大面積的異物植入，而且加劇了管腔內血流的紊亂、分離程度，同時增加了回流區域等[33];而較薄支架絲可促進再內皮化，減少了支架周圍信息和纖維蛋白沉積[25]。在體外模型中，較厚支架絲植入的血栓形成能力是相同設計的薄支架絲的1.5倍[25]。KASTRATI等人[34]分析了651位冠狀動脈患者的術后表現，其中：有326位患者植入薄支架（50[μm]）;325位患者植入厚支架（140[μm]）。術后薄支架組血管的再狹窄發生率為15.0%，而厚支架組為25.8%。目前，可降解支架支架絲較厚（厚度≥150[μm]）且難以嵌入組織，對血液流動造成了更大的障礙，這將增加血小板黏附、加劇炎癥反應以及減少再內皮化等，這些問題成為這一類型支架發展的主要瓶頸[25];因此，在滿足血管支架其它性能的前提下，降低支架絲厚度是支架優化設計的重要方面。

4.2? 支架絲的形狀

支架絲的形狀也將影響支架植入后宿主血管內的局部力學環境。研究發現，冠狀動脈產生的不良血流動力學與支架絲形狀有關。如圖7所示，長方形等非流線型支架絲會導致更多擾流和低壁面剪切力，而圓形等流線型支架絲可以明顯減少支架附近擾流的產生[35]，并且非流線型支架的血流分離距離更長[36]。顯然，符合流體動力學設計的支架會減少擾流等問題的產生，從而降低動脈再狹窄和血栓發生的風險。

4.3? 支架的長度

支架的長度由病變位置決定;但是，長支架的植入勢必會引入更多不良力學環境因素，從而加大支架術后不良事件發生的風險。也有研究表明：如果支架過短可能使得支架的末端伸進脂質斑塊中，導致血管壁局部應力激增，造成急性事件的發生。YANO等人[37]在研究藥物支架長度對經皮冠狀動脈介入治療長期臨床療效的影響中發現，完全覆蓋彌漫性病變的長支架是經皮冠狀動脈介入治療（PCI）的最佳策略。盡管過短支架的植入將惡化血管壁及脂質斑塊力學環境并引起不良的術后表現，但是，這種現象在臨床上卻難以避免;這是因為在支架植入過程中外界環境、人為因素和病變位置的測量等均存在不同程度的影響，其中，源于病變位置測量引起的誤差尤為明顯。據CHOI等人[38-39]的研究表明，使用冠狀動脈造影（Quantitative Coronary Angiography，QCA）和近紅外光譜（Nearinfrared Spectroscopy，NIRS）相結合技術測得的病變長度，遠大于僅使用冠狀動脈造影所測得的數據。

4.4? 支架絲的間距

支架絲的間距也與宿主血管內的不良血流動力學環境密切相關。BEIER等人[40]通過用0.83 mm、1.25 mm、1.67 mm和2 mm支柱間距的支架建模發現，隨著支架柱增多，支架間距減小，支架柱附近的動脈壁面剪切力逐漸減小。小間距會導致更大低壁面剪切力區域出現，當增加間距后，這種情況有所緩解;因此，在保證支架性能的同時，適當減少支架支柱的數量，可以改善宿主血管內的血流動力學環境。

4.5? 血管支架的貼壁狀況

支架的徑向幾何丟失現象表現為支架植入后支架和血管壁的不貼合（“Incomplete Stent Apposition”或“Malapposition”），使得支架和血管壁之間存在間隙。COOK等人[41]首次證明了支架不貼合和支架內晚期血栓的相關性。在發生晚期血栓的13位病人中，有10位病人存在支架不貼合現象，且這10位病人中有9位支架血管壁橫截面最大間隔面積超過8.3 mm2。MOSES等人[42]的研究也得到類似的結論，他們發現在心肌梗塞致死的病人中約50%出現支架的不貼合現象，其中：35%支架不貼合出現在支架近端;15%支架不貼合出現在支架末端。如圖8所示為貼壁良好和貼壁不良的支架植入情況[43]，貼壁不良的支架絲植入后，宿主血管內會出現擾流和高剪切率區域，這是導致支架內血栓的重要原因[44]。KOLANDAIVELU等人[45]的研究也顯示，貼壁不良支架的血栓形成能力約是正常植入組的1.5倍。因此，貼壁良好的支架植入是改善支架術后表現的重要方面。

除了造成宿主血管壁的損傷從而引起再狹窄和血栓之外，支架在植入后還可能會發生斷裂，失去對閉塞動脈的支撐能力，進而導致再狹窄、血栓形成或者動脈穿孔[46];甚至可能出現血管支架的遷移，比如右肺靜脈支架等，造成心律失常和心力衰竭等狀況;并會面臨支架自身的抗疲勞能力等問題[47]。

5? ? 結論

綜上所述，雖然通過血管支架的植入能夠即刻恢復血液暢通;但是，卻給宿主血管帶來了新的問題。不理想的支架植入會進一步損傷血管壁，影響宿主血管內的局部力學環境，加劇臨床不良事件的發生;而合理優化支架植入和支架設計過程，可以減少宿主血管內不良力學特征產生，從而降低支架術后出現并發癥的風險。本文通過研究得到以下結論：

（1）雖然，支架已被廣泛應用于冠狀動脈狹窄患者的治療;但是，術后相對較高的支架內再狹窄率和支架內血栓發生，依然影響了治療效果。

（2）支架植入后會引起宿主血管內一系列不良的生理反應，這些均與支架植入所造成的力學損傷密切相關。

（3）支架在傳輸和撐開以及植入后，局部力學環境的改變可能會損傷宿主血管，增加支架術后不良事件發生的風險。

（4）支架的結構、支架絲間距、支架尺寸等參數，影響了宿主血管內的局部力學環境。

總之，應合理優化支架植入和支架設計過程，減少宿主血管內不良力學特征的產生，從而降低支架術后出現并發癥的風險。但是，血管支架的各項性能之間是相互制約的?！巴昝馈钡难苤Ъ芗纫哂休^好的徑向支撐力，軸向彎曲性、順應性，較小的支架絲厚度，又要有較大的支架絲間隔和良好的貼壁性能等;然而，在設計中徑向支撐力的保證離不開支架絲厚度的增加以及支架絲間隔的減小，支架絲厚度的增加和間隔的減小又使得支架的彎曲性和順應性變差?？梢?，“完美”的血管支架其各項性能之間是相互矛盾的，這些問題的逐步解決，將成為未來血管支架植入術優化設計發展的重要方向。

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