利拉魯肽對(duì)肥胖T2DM 患者促炎-抗炎系統(tǒng)及左心舒張功能的影響

王曉洲，吳仰帆，欒曉軍

（佛山市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣東 佛山 528000）

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是一種臨床發(fā)病率較高的慢性內(nèi)分泌代謝性疾病，隨著我國(guó)社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展，居民生活、飲食習(xí)慣改變及老齡化進(jìn)程加快，T2DM 發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，現(xiàn)已成為嚴(yán)重公共衛(wèi)生問(wèn)題。研究指出[1]，T2DM 患者中80%患者存在不同程度肥胖，肥胖不僅會(huì)加重患者病情，還會(huì)增加治療難度。肥胖T2DM 病情嚴(yán)重，易發(fā)生血管并發(fā)癥，其中以心血管疾病較常見，亦是導(dǎo)致T2DM 死亡首要原因；另外，促炎-抗炎系統(tǒng)失衡會(huì)造成胰島β 細(xì)胞功能受損，進(jìn)一步加重病情。二甲雙胍作為治療糖尿病一線藥物，其能有效控制血糖，但嚴(yán)格血糖控制并不能明顯降低心血管發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。利拉魯肽是一種胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物，該藥有改善胰島細(xì)胞功能、抑制血管內(nèi)皮凋亡、抗炎、減輕體質(zhì)量等作用[2]。但該藥是否對(duì)肥胖T2DM 患者具有明確心血管獲益尚不明確，鑒于此，本研究主要觀察利拉魯肽對(duì)肥胖T2DM 患者促炎-抗炎系統(tǒng)、左心舒張功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019 年10 月-2020 年10 月佛山市第一人民醫(yī)院診治的40例肥胖T2DM 患者作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)抽簽法分為對(duì)照組和觀察組，各20例。對(duì)照組男11例，女9例；年齡38～68歲，平均年齡（52.48±6.37）歲；病程1～7 年，平均病程（3.71±0.56）年；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）25.52～30.08 kg/m2，平均BMI（27.59±0.93）kg/m2。觀察組男10例，女10例；年齡36～69 歲，平均年齡（52.39±6.31）歲；病程1～6 年，平均病程（3.53±0.52）年；BMI 25.40～29.86 kg/m2，平均BMI（27.42±0.86）kg/m2。兩組性別、年齡、病程、BMI 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。本研究經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者知情同意，并簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中國(guó)2型糖尿病防治指南（2017 年版）[3]中診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡＜70歲；③BMI≥24 kg/m2；④左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＞50%。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并增殖性視網(wǎng)膜病變患者；②既往有周圍血管疾病、缺血性心腦血管病、甲狀腺疾病史等；③入組前3 個(gè)月發(fā)生過(guò)嚴(yán)重感染患者，如酮癥酸中毒、糖尿病酮癥；④存在重要器官功能損傷者，如肺、腎、肝等；⑤合并DM 急性并發(fā)癥，如心肌梗死、腦血管意外等；⑥對(duì)本研究藥物不耐受或易過(guò)敏體質(zhì)者。

1.3 方法 兩組入院則予以飲食、運(yùn)動(dòng)干預(yù)，完成血糖指標(biāo)檢查。對(duì)照組口服二甲雙胍片（貴州圣濟(jì)堂制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20044070，規(guī)格：500 mg），初始劑量為500 mg/次，2 次/d，之后可視患者血糖情況增加藥物劑量，每日最大劑量需低于2000 mg。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合利拉魯肽（諾和諾德<中國(guó)>制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20160037，規(guī)格：3 ml∶18 mg），皮下注射，初始劑量為0.6 mg/次，1 次/d，之后可逐步增加劑量至1.8 mg/次，并維持該劑量至治療結(jié)束。血糖控制目標(biāo)：空腹血糖＜7.0 mmol/L，餐后2 h 血糖＜11.1 mmol/L，治療期間實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)血糖并調(diào)整藥物劑量。兩組治療療程均為12 周。

1.4 觀察指標(biāo) ①比較兩組血糖指標(biāo)：采集患者外周靜脈血2 ml，采用貝克曼庫(kù)爾特AU5800型全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)空腹血糖（FPG）、餐后2 h 血糖（2 hPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）；②比較兩組促炎-抗炎系統(tǒng)指標(biāo)：采集患者晨起空腹肘靜脈血5 ml，離心后取上清液凍存于-80 ℃冰箱中，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)促炎因子[白介素-6（IL-6）、高敏-C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）]、抗炎因子[白介素-4（IL-4）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF-β1）]；③比較兩組左心舒張功能：采用美國(guó)GE 公司Vivid7型彩色多普勒超聲診斷儀測(cè)定二尖瓣環(huán)處舒張?jiān)缙谧畲筮\(yùn)動(dòng)速度（Em）、二尖瓣環(huán)處舒張晚期最大運(yùn)動(dòng)速度（Am）、舒張?jiān)缙谧畲蠓逯邓俣?舒張晚期最大峰值速度（E/A）；④比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括腹瀉、惡心嘔吐、一過(guò)性低血糖。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 24.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血糖指標(biāo)比較 兩組治療后FPG、2hPG、HbA1c 低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組血糖指標(biāo)比較（）

表1 兩組血糖指標(biāo)比較（）

2.2 兩組促炎-抗炎系統(tǒng)指標(biāo)比較 兩組治療后IL-6、hs-CRP、TNF-α 水平低于治療前，IL-4、TGF-β1水平高于治療前，且觀察組IL-6、hs-CRP、TNF-α水平低于對(duì)照組，IL-4、TGF-β1高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組促炎-抗炎系統(tǒng)指標(biāo)比較（）

表2 兩組促炎-抗炎系統(tǒng)指標(biāo)比較（）

2.3 兩組左心功能指標(biāo)比較 兩組治療后Em、E/A高于治療前，Am 低于治療前，且觀察組Em、E/A 高于對(duì)照組，Am 低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組左心功能指標(biāo)比較（）

表3 兩組左心功能指標(biāo)比較（）

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%)]

3 討論

T2DM 是以胰島素β 細(xì)胞功能進(jìn)行性減退及胰島素抵抗為病理基礎(chǔ)，且以持續(xù)高血糖為典型特征的代謝性疾病。T2DM 多伴有肥胖，肥胖T2DM 患者體內(nèi)過(guò)多脂肪組織會(huì)加重代謝異常，并引起促炎-抗炎系統(tǒng)改變，加重胰島素抵抗，導(dǎo)致病情加重。DM可引起心肌微血管病變及代謝障礙，導(dǎo)致心室結(jié)構(gòu)及功能改變。研究表明[4]，血糖控制良好且無(wú)其他并發(fā)癥的T2DM 患者中，約60%～75%存在左心舒張功能不全，且在早期并無(wú)明顯癥狀。因此，早期發(fā)現(xiàn)、積極干預(yù)可逆轉(zhuǎn)左心舒張功能受損情況。

二甲雙胍是臨床常用降糖藥，該藥可增強(qiáng)周圍組織對(duì)胰島素敏感性，增加胰島素介導(dǎo)的葡萄糖利用，并能抑制肝糖原異生作用，使肝糖輸出降低；同時(shí)能抑制腸壁細(xì)胞攝取葡萄糖，發(fā)揮降糖作用。事實(shí)上，嚴(yán)格血糖控制難以顯著降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，故在選擇降糖藥物時(shí)需考慮如何降低心血管并發(fā)癥。利拉魯肽為GLP-1 類似物，其與人GLP-1有97%序列同源性，該藥可模仿內(nèi)生GLP-1 調(diào)節(jié)胰高血糖素及胰島素分泌，通過(guò)促進(jìn)胰島β 細(xì)胞增殖和增生來(lái)抑制凋亡以維持血糖指標(biāo)穩(wěn)定。研究表明[5]，GLP-1 通過(guò)加快胰島β 細(xì)胞分化促使胰島分泌增殖，β 細(xì)胞數(shù)量增加，從而抑制胰島β 細(xì)胞凋亡，起到保護(hù)胰島β 細(xì)胞功能作用，繼而調(diào)控、維持血糖穩(wěn)定。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后FPG、2hPG、HbA1c 低于對(duì)照組（P＜0.05），提示利拉魯肽在降低肥胖T2DM 血糖指標(biāo)方面更有優(yōu)勢(shì)，推測(cè)原因是GLP-1 類似物對(duì)胰島素增敏作用較強(qiáng)，能顯著提高胰島細(xì)胞敏感度，繼而減輕胰島素抵抗，發(fā)揮較好調(diào)節(jié)血糖作用；另外，GLP-1 類似物可直接作用于穩(wěn)定性自然殺傷T 細(xì)胞，使白色脂肪產(chǎn)熱，抑制內(nèi)臟脂肪表達(dá)及內(nèi)臟脂肪素、Lp 沉積，防止脂肪堆積，降低體質(zhì)量，對(duì)控制血糖有積極作用。

T2DM 患者存在胰島炎性反應(yīng)，其多因代謝應(yīng)激引起的白細(xì)胞介素-1（IL-1）信號(hào)調(diào)控紊亂及天然免疫系統(tǒng)病理性活化所致[6]。T2DM 患者胰島炎性反應(yīng)可造成β 細(xì)胞數(shù)量減少，引起胰島分泌障礙，而IL-6、TNF-α、hs-CRP 促炎因子水平升高可對(duì)胰島素分泌信號(hào)造成破壞，間接影響胰島素功能，導(dǎo)致血糖水平升高。研究指出[7]，高血糖可刺激心肌細(xì)胞增生，促進(jìn)炎性介質(zhì)分泌，導(dǎo)致心肌損傷，另外還會(huì)對(duì)炎性細(xì)胞造成刺激，繼而分泌炎癥因子、細(xì)胞黏附因子、趨化因子等，引起心肌組織中炎癥反應(yīng)。TGF-β1是一種具有潛在抗炎作用的細(xì)胞因子，其可對(duì)多種細(xì)胞反應(yīng)及凋亡發(fā)揮起到抑制作用。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后IL-6、TNF-α、hs-CRP 水平低于對(duì)照組，IL-4、TGF-β1水平高于對(duì)照組（P＜0.05），提示利拉魯肽可維持促炎-抗炎系統(tǒng)平衡，原因是利拉魯肽可直接對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)揮作用，減輕炎癥反應(yīng)，提高促炎因子水平，維持促炎-抗炎系統(tǒng)平衡。T2DM 患者存在糖、脂代謝紊亂，并累及心、腎、器官等。研究指出[8]，糖尿病可引起心室結(jié)構(gòu)、功能改變，該癥引起的心肌病變可分為亞臨床及臨床階段，亞臨床階段通常無(wú)癥狀，或僅存在左室舒張功能障礙，而臨床癥狀則表現(xiàn)為充血性心力衰竭。臨床多采用組織多普勒檢測(cè)Em、Am、E/A 評(píng)估T2DM 患者左心舒張功能。本研究中觀察組治療后Em、E/A 高于對(duì)照組，Am 低于對(duì)照組（P＜0.05），提示利拉魯肽可改善肥胖T2DM 左心舒張功能，推測(cè)原因是利拉魯肽通過(guò)調(diào)節(jié)促炎-抗炎系統(tǒng)，使其維持平衡，并減少內(nèi)皮細(xì)胞凋亡使其功能改善，同時(shí)還可增強(qiáng)心肌葡萄糖攝取，增強(qiáng)胰島素敏感性，抑制心肌細(xì)胞凋亡，改善左心舒張功能。本研究結(jié)果顯示，兩組不良反應(yīng)率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表明聯(lián)合利拉魯肽并未增加不良反應(yīng)，安全可靠。

綜上所述，利拉魯肽可有效控制肥胖T2DM 患者血糖，改善左心舒張功能，其藥理機(jī)制可能與調(diào)節(jié)促炎-抗炎系統(tǒng)有關(guān)，安全性高。