背根神經(jīng)節(jié)Toll 樣受體4 信號通路參與奧沙利鉑誘導的周圍神經(jīng)病變

化療誘發(fā)的周圍神經(jīng)病變 (chemotherapy-induced peripheral neuropathy, CIPN) 是化療藥物臨床應(yīng)用中的棘手問題，病人表現(xiàn)出持續(xù)刺痛、針刺感、深部痛和燒灼痛等各種癥狀。隨著腫瘤治療技術(shù)的進步和腫瘤病人生存期的延長，CIPN 對腫瘤病人生活質(zhì)量的影響日益突出。由于化療藥物不能通過血腦屏障，因此外周感覺神經(jīng)元—背根神經(jīng)節(jié) (dorsal root ganglion, DRG) 被認為是化療藥物誘發(fā)CIPN 的主要部位。既往研究表明，DRG 組織Toll 樣受體4 (toll-like receptor 4, TLR4) 激活參與紫杉醇誘導CIPN。但作為結(jié)直腸癌治療的一線藥物—奧沙利鉑是否也通過類似的機制誘導CIPN？2021 年9 月，美國德克薩斯大學MD Anderson 癌癥中心的Patrick M. Dougherty 教授團隊發(fā)表在Pain 雜志的研究表明，DRG 中TLR4 激活同樣參與奧沙利鉑誘導CIPN 的產(chǎn)生，并且可作為CIPN 治療的藥物靶點。研究發(fā)現(xiàn)，腹腔注射奧沙利鉑造成的CIPN 模型大鼠比生理鹽水注射組具有更低的機械痛閾。免疫蛋白印跡和免疫熒光染色的結(jié)果均表明，注射奧沙利鉑后TLR4 及其經(jīng)典的下游信號分子MyD88 (myeloid differentiation primary response gene 88)和TRIF(toll/interleukin-1 receptor domain-containing adapter-inducing interferon-β) 的表達顯著上調(diào)，并且這些變化可被鞘內(nèi)注射TLR4 的拮抗劑LPS-RS (lipopolysaccharide derived from Rhodobacter sphaeroides)或腹腔內(nèi)注射免疫抑制劑—二甲胺四環(huán)素 (minocycline) 所逆轉(zhuǎn)。以上結(jié)果表明，抑制TLR4 或其信號通路可顯著減緩奧沙利鉑誘導的痛閾下降及相關(guān)信號分子的變化。之后，通過免疫熒光雙標實驗證實，TLR4 及其下游分子在DRG的CGRP 陽性肽能和IB4 陽性非肽能神經(jīng)元中富集表達。由于這些小直徑神經(jīng)元被認為是傷害性感受神經(jīng)元，因此TLR4 信號通路可直接影響外周感覺神經(jīng)元介導的傷害性信息傳遞。此外，還觀察了奧沙利鉑誘導的CIPN 是否具有性別二態(tài)性的特點。發(fā)現(xiàn)雌、雄大鼠在注射奧沙利鉑后的機械痛敏行為、TLR4 及其下游分子的表達上調(diào)均非常接近，從而否認了奧沙利鉑誘導CIPN 的性別二態(tài)性。那么，化療藥物如何激活DRG 神經(jīng)元TLR4 信號通路？綜合本研究及既往研究的結(jié)果，研究人員解釋為奧沙利鉑導致腸道微生物死亡，內(nèi)毒素釋放，激活巨噬細胞TLR4 信號通路。這些激活的巨噬細胞可滲透至DRG 局部，并釋放促炎細胞因子TNF-α和IL-1β、趨化因子CCL2 等。在這些細胞因子以及化療藥物導致的線粒體損傷的共同作用下，DRG 神經(jīng)元的氧化應(yīng)激損傷加劇。而由此產(chǎn)生的氧自由基反過來又激活巨噬細胞或DRG 神經(jīng)元中的TLR4 信號通路，從而形成信號閉環(huán)，自我維持。這個假說很好地解釋了臨床上當化療藥物被清除后，CIPN 仍持續(xù)存在的現(xiàn)象。此外，鉑類化療藥物導致的DNA 損傷誘導熱休克蛋白70/90 (heat shock protein 70, HSP70/90) 釋放，也可能激活TLR4 信號通路。綜上所述，該研究表明DRG 神經(jīng)元中的TLR4 表達上調(diào)及其相關(guān)信號通路的激活是奧沙利鉑誘導CIPN 產(chǎn)生的一個重要機制，即奧沙利鉑具有與紫杉醇類似的，通過TLR4 信號通路介導的CIPN 產(chǎn)生機制。靶向TLR4 的小分子藥物（如Resatorvid）未來可能用于CIPN 的治療。