基于腸道菌群探討心血管疾病的中醫辨治

劉嘉豪，李琳

湖南中醫藥大學，湖南 長沙 410208

心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）包括高血壓、心力衰竭、冠心病等，病死率極高。隨著新一代基因測序和超基因組技術發展，越來越多的研究表明腸道菌群與CVD、高脂血癥等因素關系密切[1-2]，因此，調節腸道菌群有望成為防治CVD 的新方法，而中醫辨證論治可充分發揮其優勢。茲基于腸道菌群就中醫辨治CVD 作一探討。

1 腸道菌群與心血管疾病關系

1.1 腸道菌群與動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是心腦血管疾病發生的主要原因之一。有研究采用血管緊張素Ⅱ（Ang Ⅱ）誘發C57BL ApoE-/-小鼠的腹主動脈瘤模型，通過與對照組比較，發現實驗組小鼠的腸道菌群發生不同程度紊亂，表明腸道菌群的穩態與腹主動脈瘤存在密切聯系[3]。另有實驗使用廣譜抗生素消除高膽固醇血癥雌性ApoE-/-小鼠的腸道菌群，經測量血漿膽固醇水平及膽固醇合成發現，與對照組相比，實驗組小鼠血漿總膽固醇水平高55%，說明腸道微生物群有助于調節血漿膽固醇水平，其對血漿多種脂蛋白水平（主要是極低密度脂蛋白和低密度脂蛋白）影響很大，因此，腸道菌群與AS 存在聯系[4]。有學者對心臟瓣膜鈣化（VC）組與CVD 患者組的腸道微生物組進行基因測序發現，與對照組相比，VC 組和CVD 組的腸道菌群在多樣性方面存在顯著差異，VC 組殊異韋榮球菌Veillonella dispar、普通擬桿菌Bacteroides plebeius 和梭形桿菌Fusobacterium 菌群豐度增高，而巨單胞菌Megamonas、腸球菌、巨球形菌Megasphaera、多爾氏菌Dorea 與Blautia 菌的豐度減少，CVD 組表現為鐮刀菌、擬桿菌屬、乳酸桿菌與Prevotella copri 菌等有不同程度紊亂，說明患者腸道菌群紊亂與血脂異常密切相關[5]。另有學者在校正年齡、性別及體質量指數后，通過對正常人群與臨床肥胖人群的231 種血漿成分、微生物種類及心血管表型之間的關聯進行研究，發現在血漿脂蛋白亞類的脂質成分中存在肥胖特異性細菌種類，且肥胖人群細菌L-蛋氨酸生物合成、瘤胃球菌Ruminococcus 種類與AS 的發生密切相關[6]。

食物中的膽堿與三甲胺化合物在腸道菌群的作用下先被代謝為三甲胺（trimethylamine，TMA），再通過血液循環進入肝臟，在相關黃素氧化酶的作用下被氧化為氧化三甲胺（trimetlylamine oxide，TMAO）。研究發現，血漿TMAO 水平與攝入的膽堿或三甲胺化合物含量、腸道中相關微生物活性及肝臟中氧化酶活性有關，膳食攝入L-肉堿可通過微生物產生TMA，以及隨后通過含肝黃酮的單氧酶氧化生產的TMAO能夠促進人類心血管疾病的發生[7-8]。研究發現，TMAO 能直接增強血小板的多種反應及血栓在體內發生的潛力[9]。而口服膽堿補充劑增加血漿TMAO 水平的同時，也增強了血小板聚集[10]。可見，與腸道微生物代謝密切相關的TMAO，其血漿水平與心血管疾病的發生有直接聯系。

綜上，某些類型的腸道細菌已被認為是導致AS進展的因素，而有些類型的腸道細菌可預防AS 斑塊病變。但目前尚不清楚人體內的微生物是如何影響AS 發展，以及哪些菌群在CVD 發展中起主要作用。而血漿水平與AS 呈正相關的TMAO，其生成及血漿水平又與腸道菌群分布密不可分。腸道菌群是如何通過自身與產物，以及代謝相關外來物質從而影響人體健康的具體機制尚不清楚，有待今后進一步研究。

1.2 腸道菌群與高血壓

高血壓是目前對心腦血管病變的重要威脅因素之一。研究顯示，通過高脂高鹽高糖飼養的高血壓動物模型較對照組其腸道菌群發生紊亂，表現為腸道保護菌減少、產短鏈脂肪酸（SCFAs）細菌減少及促炎細菌豐度增加[11]。而自發性高血壓大鼠組的腸道微生物豐度、多樣性和均勻性顯著下降，在Ang Ⅱ誘導的高血壓大鼠組中，其腸道微生物豐度下降，同時厚壁菌門與擬桿菌門比值（firmicutes/bacteroidetes ratio，F/B）明顯高于對照組，且產生乳酸的菌群增加，腸道菌群出現失調[12]。通過補充益生菌短雙歧桿菌和發酵乳桿菌后，自發性高血壓大鼠營養不良及內皮功能障礙得到明顯改善，其高血壓發展得到控制[13]。可見，高血壓與腸道菌群的穩態有密切聯系，但腸道菌群具體種類及其相關作用機制尚未清楚。

腸道菌群影響血壓可能機制主要包括：①腸道菌群通過血漿TMAO 水平影響高血壓發展。Liu 等[14]通過高鹽飲食構建高血壓大鼠模型，發現大鼠腸道微生物群受到影響，特別表現為乳酸菌群的豐度減少，同時大鼠血液中TMAO、釋放Th1 相關細胞因子及抑制抗炎細胞因子等促進高血壓發展的相關因素水平明顯升高。而TMAO 除在腸道菌群作用下先被代謝為TMA，再通過血液循環進入肝臟在相關黃素氧化酶作用下被氧化為TMAO 進入血液途徑外，腸道菌群本身就是氧化產生大量TMAO 的場所；②腸道菌群的代謝產物SCFAs 能調控血壓。腸道菌群在降解膳食纖維后產生的SCFAs，被腸道吸收后進入血液，通過內皮G 蛋白耦合受體而降低血壓[15]。Kaye 等[16]通過缺乏益生菌與纖維素飲食模式飼養小鼠，小鼠在輕微高血壓刺激下即出現高血壓與病理性心臟重塑。而在補充SCFAs 后，小鼠高血壓、心臟肥大和纖維化的發展明顯受到抑制，其機理是通過SCFAs 受體GPR43/GPR109A 進行調節，并調制rDNA 甲基化調節的T 調節細胞的豐度。

可見，血壓調控與腸道菌群失調有密切關系，尤其腸道菌群代謝產物TMAO 及SCFAs，但具體機制尚需進一步研究。

2 腸道菌群與中醫藥研究現狀

2.1 整體觀

中醫認為，脾胃是后天之本，食物進入胃后，被脾運化，將水谷精微轉化為人體所需的氣、血和津液，并輸送到全身以滋養器官和組織。腸道細菌產生的酶參與營養物質的消化和吸收，類似于中醫脾胃的生理功能。CVD 的發病機制以陰陽不平衡、痰濕瘀血為特征。其內源性痰濕是由脾胃虛弱、情緒失調、飲食不當等應激因素引起，并被吸收到經絡而導致血瘀。痰、瘀混合阻塞心臟經絡，導致胸痛。《黃帝內經》強調人體是一個整體，人與自然密不可分，這體現了“天人合一”的思想。腸道菌群的微生態系統，不僅是作為人體自身的一部分，也可以看成外界環境的一部分[17]，因此，可從中醫整體觀出發，將腸道菌群與心血管疾病聯系起來，將維持調節人體健康的穩態作為治療疾病的目標，將調節腸道菌群的穩態作為治療心血管疾病的新靶點。

2.2 心與小腸相表里

“心與小腸相表里”理論源自《靈樞?本輸》“心合小腸，小腸者，受盛之腑”。在生理狀態下，心主血脈，心陽之溫煦及心血之濡養有助于小腸的化物功能；小腸主化物，泌別清濁，吸收水谷精微和水液，其中濃厚部分經脾氣轉輸于心，化血以養其心脈，重濁之糟粕、水液下輸大腸和膀胱。可見，“心合小腸”理論為從腸道微生物論治心病提供了理論基礎，腸道菌群的研究將為心血管疾病的治療提供新的靶點與方法，腸道微生態與心血管疾病關聯的現代研究又可豐富“心合小腸”的理論基礎。

2.3 腸道菌群與中藥

由于化學藥物不良反應大，因此，相對安全的中醫藥治療心血管疾病具有明顯優勢，其中口服湯劑是主要途徑，中藥在代謝過程中被腸道細菌產生的酶轉化為活性成分，通過改變腸道菌群、TMAO 等以改善心血管疾病的癥狀。①小檗堿是從黃連提取的一種生物堿，可通過糾正腸道菌群失調，調節相關通路以降低血糖、血脂、低密度脂蛋白和胰島素抵抗，改善機體代謝異常，實現治療心血管疾病目的[18-19]；②靈芝通過降低硬壁菌群與類桿菌的比率和大腸桿菌的數量以逆轉腸道菌群失調[20]；③人參提取液可有效改善脂肪積累、腸道代謝紊亂和腸道菌群失調[21]；④白藜蘆醇能顯著減少高膽堿膳食組血液的TMAO 含量，并減少擬桿菌豐度，明顯改變腸道菌群結構，抑制TMO 生成[22]；⑤葛根芩連湯能顯著降低空腹血糖和糖化血紅蛋白水平，明顯提高與空腹血糖、糖化血紅蛋白和餐后2 h 血糖水平呈負相關的厭氧菌水平[23]；⑥鎮肝熄風湯能降低自發性高血壓大鼠的腸道微生物多樣性，維持腸道機械屏障的完整性，并提高產生SCFAs 的菌群比例[24]。

3 小結

越來越多的現代研究表明，腸道菌群在疾病發生發展中起著重要作用，因此，對出現紊亂的腸道菌群用中藥加以適當調節可能有助于臨床的相關治療。如對CVD，中藥能通過改善腸道菌群的分布影響與CVD 有關物質的血漿水平而最終達到治療目的。當然，中藥與腸道菌群的相互作用，以及其中有關通路表達的具體機制尚未明確，有待今后進一步研究。

目前臨床使用化學藥物治療CVD 弊端愈加明顯，中醫辨證論治療效較好，而中藥又是通過與腸道菌群相互作用達到的，因此隨著相關研究的不斷深入而揭示其具體機制，腸道菌群作為中醫治療CVD 新靶點的意義將越來越有價值。