烏梅丸加減方外洗對維持性血液透析皮膚瘙癢癥患者瘙癢程度及炎性指標的影響

林越，王甸紅，白赟，孟祥海，郭文杰，郭丹丹

1.北京王府中西醫結合醫院，北京 102209；2.中國中醫科學院望京醫院，北京 100102

慢性皮膚瘙癢是維持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）的常見并發癥。研究顯示，成人MHD 患者中有42%以上經歷過中度至極度瘙癢，73%以上的患者表示被皮膚瘙癢所困擾，MHD 患者的瘙癢與死亡風險增高相關[1]。部分患者因瘙癢難忍而煩躁不安、失眠、納差，甚至因抓傷皮膚而產生厭惡情緒，嚴重影響其生活質量。目前，關于MHD 患者慢性皮膚瘙癢的發病機制尚不明確，研究認為與皮膚水分減少、血清中組胺釋放、鈣磷代謝紊亂、繼發性甲狀旁腺功能亢進、慢性炎癥反應、血清P 物質水平升高、透析不充分、周圍神經病變等有關[2]，相關評價指標包括血鈣、血磷、全段甲狀旁腺激素（iPTH）、β2-微球蛋白（β2-MG）、C 反應蛋白（CRP）等[3]。烏梅丸出自《傷寒論》，集酸苦甘辛、寒熱并用、陰陽共調、氣血兼顧、攻補兼施、剛柔相濟、扶正祛邪于一方，臨證應用廣泛[4]。筆者采用烏梅丸加減方外洗治療MHD 患者皮膚瘙癢癥，觀察臨床療效及血鈣、血磷、iPTH、β2-MG、CRP、血清P 物質等指標。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年8 月－2020 年6 月北京王府中西醫結合醫院血液凈化中心患者70 例，采用隨機數字表法分為治療組和對照組各35 例。治療組因入組后未規律接受治療脫落1 例，因資料收集不全剔除2 例；對照組因資料收集不全剔除1 例。治療組男25 例，女7 例；平均年齡（62.86±12.17）歲；透析時間11～124 個月，平均（43.33±29.82）月；原發病為糖尿病19 例，慢性腎小球腎炎6 例，高血壓性腎損害2 例，間質性腎病2 例，其他3 例；血管通路為自體動靜脈內瘺22 例，移植物內瘺3 例，頸內長期導管7 例。對照組男性26 例，女性8 例；平均年齡（62.19±11.93）歲；透析時間10～96 個月，平均（36.07±22.34）月；原發病為糖尿病18 例，慢性腎小球腎炎8 例，高血壓性腎損害3 例，間質性腎病2 例，其他3 例；血管通路為自體動靜脈內瘺24 例，移植物內瘺4 例，頸內長期導管6 例。2 組一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經北京王府中西醫結合醫院倫理委員會審查批準（2018AP009）。

1.2 西醫診斷標準

參照《腎臟病學》[5]制定慢性腎臟病及分期標準，估算腎小球濾過率＜15 mL/min?1.73 m2為慢性腎臟病5 期。參照《現代皮膚病學》[6]，瘙癢癥為僅有皮膚瘙癢而無原發皮損的皮膚病。

1.3 中醫辨證標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[7]及文獻[8]綜合辨證為脾腎陽虛、瘀熱內結、寒熱錯雜證。癥見乏力疲憊，腰膝酸軟，口干，或有嘔惡，納差，大便偏稀或干稀不調，周身皮膚干燥瘙癢，下半身為甚，常深夜煩躁不得眠，皮膚抓痕、血痂兼見，甚則皮膚呈苔蘚樣變；舌象為舌瘀黯或舌尖紅，舌苔白或滑膩，脈弦細或沉細。

1.4 納入標準

①符合上述西醫診斷標準及中醫辨證標準；②瘙癢癥狀出現3 個月以上；③年齡25～80 歲；④已規律血液透析3 個月以上；⑤患者對本研究知情，并簽署知情同意書。

1.5 排除標準

①并發嚴重心腦血管疾病；②入組前4 周使用激素類藥物；③入組前2 周使用抗組胺類藥物；④既往有真菌病、皮膚細菌感染等皮膚病病史；⑤精神障礙、不能配合者。

1.6 剔除及脫落標準

試驗期間自行中斷治療、資料收集不全、發生嚴重不良反應病例計為剔除病例；未規律接受治療計為脫落病例。

1.7 治療方法

2 組均行常規血液透析和西醫基礎治療。①常規血液透析：使用德國費森尤斯公司4008S 血透機，碳酸氫鹽透析液和聚砜膜高通量透析器，設置血流量200～280 mL/min，透析液流速500 mL/min，每次3.5～4 h，每周3 次。使用普通肝素或低分子肝素抗凝。②西醫基礎治療：優質蛋白質、低磷、高熱量飲食，糾正水、電解質、酸堿失衡，抗感染，調整血壓、血糖，糾正貧血、調節鈣磷代謝（包括給予含鈣或不含鈣的磷結合劑口服降磷），補充活性維生素D 及其類似物（如骨化三醇、帕立骨化醇），針對繼發性甲狀旁腺亢進等對癥治療。

對照組在上述治療基礎上予爐甘石洗劑（江蘇鵬鷂藥業有限公司，批號2008181），搖勻后涂于患處，每日2～3 次，連續8 周。

治療組在常規血液透析和西醫基礎治療上，采用烏梅丸加減方煎劑泡洗雙足。藥物組成：烏梅40 g，細辛10 g，肉桂6 g，干姜10 g，炮附子10 g，蛇床子30 g，黃芪20 g，當歸15 g，赤芍15 g，川芎10 g，黃連10 g，黃柏10 g，白鮮皮30 g，地膚子30 g（北京本草方源股份有限公司）。上藥加水煎取藥液1 L，倒入30 cm×60 cm 塑料袋中，再將塑料袋置于盛有溫水（37～40 ℃）的足浴泡洗桶內，保持中藥藥液37 ℃左右。雙足沒入盛有中藥的塑料袋中，使藥液與雙小腿、雙足皮膚表面充分接觸，每次30 min，每日1 次。將無菌紗布完全浸透中藥藥液，濕敷于身體瘙癢最突出部位皮膚表面（破潰皮膚除外），每隔5～10 min 將紗布浸漬藥液，繼續濕敷，每次30 min，每日1 次，連續8 周。

1.8 觀察指標

1.8.1 鈣磷代謝指標

于治療前后檢測2 組患者血鈣、血磷、iPTH 水平。嚴格按照血液凈化標準操作規程采血。患者透析前動靜脈內瘺者從靜脈端內瘺穿刺針處直接抽血，深靜脈置管者先抽取10 mL 血液并丟棄后再抽血樣，避免血標本被肝素封管液稀釋。

1.8.2 炎癥因子

采血方法同“1.8.1”，免疫比濁法測定血β2-MG、CRP 水平。嚴格按照血β2-MG 試劑盒[貝克曼庫爾特實驗系統（蘇州）有限公司，批號2618]、CRP 試劑盒[貝克曼庫爾特實驗系統（蘇州）有限公司，批號2370]說明操作。

1.8.3 血清P 物質

采血方法同“1.8.1”，ELISA 檢測血清P 物質。取人血清P物質試劑盒（上海藍基生物科技有限公司，批號BG200810HUC），于室溫20～25 ℃放置30 min，取出酶標板，按標準品次序分別加入100 μL 標準品溶液于空白微孔中。空白微孔中加入100 μL 樣品，空白對照孔加入100 μL 蒸餾水。在各孔中加入50 μL酶標記溶液（不含空白對照孔）。將酶標板用封口膠密封后，37 ℃孵育反應1 h（孵育箱中保持穩定的溫度與濕度）。充分清洗酶標板3～5 次，保持各孔有充足水壓（濃縮洗滌液與蒸餾水按1∶100 比例稀釋）。酶標板洗滌后用吸水紙徹底拍干。各孔加入顯色劑A 50 μL、顯色劑B 50 μL，20～25 ℃避光反應10 min。各孔加入50 μL 終止液，終止反應。每個樣本設3 個復孔，取平均值。

1.8.4 視覺模擬評分法評分

于治療前后采用視覺模擬評分法（VAS）對2 組瘙癢程度進行評分。0 分表示無瘙癢，10 分表示難以忍受的最劇烈瘙癢。由患者標出瘙癢程度，測量得到VAS 評分。

1.9 療效標準

參照《腎臟病學》[9]制定療效標準，根據瘙癢癥狀及皮損情況評估療效。顯效：皮膚瘙癢癥狀消失或有微弱瘙癢；有效：皮膚瘙癢癥狀有所改善，盡管有瘙癢但皮損較治療前減少；無效：瘙癢癥狀、皮損等無改善。總有效率（%）＝（顯效例數＋有效例數）÷總例數×100%。

1.10 統計學方法

采用SPSS21.0 統計軟件進行分析。計量資料以表示，采用t檢驗及秩和檢驗；計數資料以率表示，采用卡方檢驗。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2 組臨床療效比較

治療組總有效率為93.75%（30/32），對照組為73.53%（25/34），2 組比較差異有統計學意義（P＝0.028）。見表1。

表1 2 組MHD 皮膚瘙癢癥患者臨床療效比較（例）

2.2 2 組治療前后鈣磷代謝指標比較

與本組治療前比較，2 組治療后血鈣水平比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。與本組治療前比較，2 組治療后血磷水平明顯下降（P＜0.01），治療組治療后血iPTH 水平明顯下降（P＜0.01）；2 組治療后比較，治療組血iPTH 水平明顯低于對照組（P＜0.05），血磷水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3、表4。

表2 2 組MHD 皮膚瘙癢癥患者治療前后血鈣水平比較（，mmol/L）

表2 2 組MHD 皮膚瘙癢癥患者治療前后血鈣水平比較（，mmol/L）

表3 2 組MHD 皮膚瘙癢癥患者治療前后血磷水平比較（，mmol/L）

表3 2 組MHD 皮膚瘙癢癥患者治療前后血磷水平比較（，mmol/L）

表4 2 組MHD 皮膚瘙癢癥患者治療前后血iPTH 水平比較（，pg/mL）

表4 2 組MHD 皮膚瘙癢癥患者治療前后血iPTH 水平比較（，pg/mL）

2.3 2 組治療前后炎癥因子比較

與本組治療前比較，2 組治療后血CRP 水平明顯降低（P＜0.01）；2 組治療后比較，治療組CRP 水平明顯低于對照組（P＜0.05），見表5。與本組治療前比較，2 組治療后β2-MG 水平無明顯變化（P＞0.05）；2 組治療后β2-MG 水平比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表6。

表5 2 組MHD 皮膚瘙癢癥患者治療前后血CRP 水平比較（，mg/L）

表5 2 組MHD 皮膚瘙癢癥患者治療前后血CRP 水平比較（，mg/L）

表6 2 組MHD 皮膚瘙癢癥患者治療前后血β2-MG 水平比較（，mg/L）

表6 2 組MHD 皮膚瘙癢癥患者治療前后血β2-MG 水平比較（，mg/L）

2.4 2 組治療前后血清P 物質比較

與本組治療前比較，2 組治療后血清P 物質水平明顯降低（P＜0.01）；2 組治療后血清P 物質水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表7。

表7 2 組MHD 皮膚瘙癢癥患者治療前后血清P 物質水平比較（，ng/L）

表7 2 組MHD 皮膚瘙癢癥患者治療前后血清P 物質水平比較（，ng/L）

2.5 2 組治療前后視覺模擬評分法評分比較

與本組治療前比較，2 組治療后VAS 評分明顯降低（P＜0.01）；2 組治療后比較，治療組VAS 評分明顯低于對照組（P＜0.01）。見表8。

表8 2 組MHD 皮膚瘙癢癥患者治療前后VAS 評分比較（，分）

表8 2 組MHD 皮膚瘙癢癥患者治療前后VAS 評分比較（，分）

3 討論

MHD 患者常因皮膚瘙癢難忍出現焦慮、抑郁、睡眠障礙等[10]，目前西藥治療主要包括外用藥及口服藥。局部外用皮膚潤滑劑、爐甘石洗劑、辣椒堿乳膏、他克莫司軟膏等均可暫時緩解臨床癥狀，但易復發[11]。口服藥包括抗組胺藥及新型不含鈣磷結合劑，如碳酸鑭、司維拉姆，有一定降磷效果，但價格較昂貴，療效有待觀察。近年來，加巴噴丁[12]、普瑞巴林[13]等療效較好，但年齡較大患者可能有嗜睡、頭暈等不良反應。非藥物治療主要包括特殊的透析方式，如高通量透析、血液透析濾過、血液灌流等。有研究顯示，高通量透析＋血液灌流可明顯緩解輕中度皮膚瘙癢，對重度及頑固性皮膚瘙癢有部分緩解作用[14]。高通量透析操作相對簡便，但因血流速和超濾量等原因，部分患者耐受性較差。中藥外用法包括中藥泡足、藥浴、熏蒸及局部外涂等，將中藥成分由毛孔滲入肌膚，有祛風降濁止癢之功。多項臨床試驗發現，中藥外用治療尿毒癥患者皮膚瘙癢療效明顯，還可提高睡眠質量，且不增加液體容量負荷，無明顯不良反應[15-16]。

皮膚瘙癢癥屬中醫學“癢風”“風瘙癢”“血風瘡”等范疇。慢性腎功能衰竭血液透析患者體內長期處于水、電解質、酸堿失衡狀態，故中醫辨證非風證能一概而論，常虛實并存。常見虛證包括脾腎兩虛、氣血虧虛、陰陽虧虛，實證包括瘀血、熱毒、痰濕及風動化熱、化寒[17]。MHD 患者本身脾腎虧虛，加之久病入絡，瘀血、濁毒之邪壅阻三焦，外溢肌膚導致本虛標實、寒熱錯雜之瘙癢[18]。

《傷寒論..辨厥陰病脈證并治》有“厥陰之為病，消渴，氣上撞心，心中疼熱，饑而不欲食，食則吐蛔，下之利不止”，后世將烏梅丸作為厥陰病主方。方中君藥烏梅，味酸性平；臣藥黃連、黃柏助烏梅清相火上擾；當歸甘潤微香，補血養陰，與烏梅共同養肝陰、補肝體；佐藥人參、桂枝溫中補虛；附子、細辛、干姜、花椒補肝腎虛寒，甘緩和中，為使藥。諸藥合用，治療上熱下寒兼虛實錯雜之證[19]。吉躍進等[20]文獻研究顯示，烏梅丸被廣泛應用于消化系統疾病、呼吸系統疾病、皮膚過敏疾病、內分泌系統疾病、婦科疾病、心血管系統疾病等。現代藥理學研究顯示，烏梅可抗氧化，抗過敏，提高機體免疫力，以降低皮膚敏感度和增強體表抗邪作用[21]。本研究重用烏梅40 g，與仲景原方重用烏梅一致，量大力專方能效宏。MHD 皮膚瘙癢癥患者多為慢性病程，考慮到病久多見寒熱錯雜、虛實夾雜之復雜病機，烏梅丸扶正祛邪、清熱溫陽，多適用于治療慢性病[22]，契合其寒熱錯雜之病機。

MHD 皮膚瘙癢癥是一種系統性炎癥反應，而非局部皮膚病變。苗艷等[23]研究發現，MHD 皮膚瘙癢癥患者CRP 水平高于無皮膚瘙癢者，故CRP 可作為評價體內微炎癥狀態指標之一。本研究顯示，治療組可明顯降低患者CRP 水平，且與對照組比較差異有統計學意義。iPTH 刺激肥大細胞增生，皮膚中異位沉著的鈣鹽也可刺激肥大細胞，引起組胺釋放，進而引起瘙癢。國外學者研究發現，患者皮膚瘙癢與高鈣血癥、高磷血癥、甲狀旁腺功能異常有直接關系[24]。本研究顯示，烏梅丸加減方外洗可顯著降低血磷及iPTH，使其盡量接近目標值，提示烏梅丸加減方可協助改善鈣磷代謝指標。P 物質是一種主要瘙癢介質，能夠接受神經沖動，并傳遞至無髓C 纖維。有研究表明，皮膚瘙癢癥患者血清中P 物質水平較無皮膚瘙癢者明顯升高[25-26]，故P 物質水平升高可能是MHD 患者皮膚瘙癢發生的原因，它可直接或間接調節皮內神經密度，導致表皮內神經增生引起瘙癢[27]。本研究顯示，2 組治療后均能明顯降低P 物質水平，提示可通過降低血清P 物質水平改善患者皮膚瘙癢。另外，治療組VAS 評分顯著降低，治療組總有效率高于對照組（P＜0.05）。

綜上所述，采用烏梅丸加減方外洗可明顯降低MHD 皮膚瘙癢癥患者的炎癥因子水平，改善瘙癢臨床癥狀。外洗并未增加透析患者液體容量負荷及胃腸道反應等。但本研究樣本量較小，且為單中心研究，所得結論還需進一步驗證。