鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2 抑制劑治療心力衰竭的臨床研究進(jìn)展

曹 楠，羅 勇（通訊作者）

（川北醫(yī)學(xué)院 四川 南充 637000）

糖尿病是世界上最常見的慢性疾病之一，其發(fā)病率和病死率較高，對人類健康和生活造成的影響極大，而心力衰竭（heart failure, HF）是導(dǎo)致糖尿病患者住院和死亡的主要原因[1]。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2 抑制劑（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors, SGLT-2i）是一種新型的口服降糖藥物，由于其在降糖作用之外潛在的心血管獲益作用，為HF 的治療提供了新的治療方向，本文就SGLT-2i 在HF 治療中的最新研究進(jìn)展及可能的作用機制做一闡述，為臨床上針對HF 的治療提供新的思路。

1.SGLT-2i 的簡介

SGLT-2 是一種主要分布于腎臟近曲小管S1 段的高容量、低親和力的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白，在健康個體中，90%的葡萄糖通過SGLT-2 被重吸收[2]，SGLT-2i 主要通過選擇性抑制腎臟近曲小管中的SGLT-2 受體，減少葡萄糖重吸收，增加尿糖的排泄，以達(dá)到控制血糖的目的。SGLT-2i 也是目前唯一通過增加血糖排出而直接降低血糖濃度的一類降糖藥物。目前，全球有4 個SGLT-2i 獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（food and drug administration,FDA）批準(zhǔn)，并在美國臨床應(yīng)用，包括恩格列凈、卡格列凈、達(dá)格列凈以及埃格列凈，上述藥物關(guān)于心血管結(jié)局的臨床研究均顯示了SGLT-2i 可減少HF 發(fā)生率。

2.SGLT-2 抑制劑的臨床研究

EMPA-REG OUTCOME 研究表示[3]，與安慰劑相比，恩格列凈可顯著降低HF 住院風(fēng)險達(dá)35%（HR 0.65,95%CI0.50 ～0.85，P=0.002）。CANVAS 研究表示[4]，與安慰劑相比，卡格列凈能降低心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性中風(fēng)的風(fēng)險[（31.5 vs 26.9）/1 000 患者]。DECLARE-TIMI 58 研究表示[5-6]，與安慰劑相比，達(dá)格列凈可降低HF 住院和心血管死亡的復(fù)合風(fēng)險（4.9%vs 5.8%，HR 0.83,95%CI0.73 ～0.95，P=0.005），并可顯著降低射血分?jǐn)?shù)降低的HF 患者45%的心血管死亡風(fēng)險（HR 0.55,95%CI0.34 ～0.90）。DAPA-HF 研究表示[7]，與安慰劑相比，達(dá)格列凈可顯著降低HF 加重或心血管死亡的發(fā)生風(fēng)險達(dá)26%（HR 0.74,95%CI0.65 ～0.85，P＜0.001），HF 發(fā)生風(fēng)險降低30%（HR 0.7,95%CI0.59 ～0.83,P＜0.001）。基于此，F(xiàn)DA 已批準(zhǔn)達(dá)格列凈用于射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭成人患者（伴或不伴2 型糖尿病），以降低心血管死亡和HF 住院風(fēng)險。EMPEROR-Reduced 研究表示[8]，與安慰劑相比，恩格列凈可明顯降低心血管死亡或HF 住院的復(fù)合結(jié)局風(fēng)險（HR 0.75；95%CI0.65 ～0.86，P＜0.001），其原因主要是于HF 住院風(fēng)險的降低（HR 0.70；95%CI0.58 ～0.85，P＜0.001）。

以上研究均顯示了SGLT-2i 可顯著減少HF 住院風(fēng)險以及心血管死亡風(fēng)險，這為我們在HF 的治療中使用SGLT-2i 提供了理論依據(jù)，相信未來更多的臨床研究將為HF 治療提供更豐富的臨床證據(jù)。

3.SGLT-2i 治療HF 的可能機制

目前SGLT-2i 治療HF 的機制尚不完全明確，其可能存在以下機制。

3.1 降低心臟負(fù)荷

目前主要認(rèn)為SGLT-2i 可通過減輕心臟負(fù)荷，改善肺淤血及水腫，主要有以下機制：（1）腎的鈉氫交換體3（Na+/H+exchanger-3，NHE-3）主要負(fù)責(zé)近端小管Na+的重吸收，SGLT2 似乎與NHE-3 存在交叉反應(yīng)，SGLT-2i可通過抑制近曲小管對葡萄糖及Na+的重吸收從而增加尿糖尿鈉，進(jìn)而通過滲透性利尿使尿量增加，以減輕水鈉潴留，使血容量降低[9]。（2）有研究發(fā)現(xiàn)SGLT-2i 可通過收縮入球小動脈抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS）以增加尿量，減少血容量[10]。（3）SGLT-2i 可以在不增加心率的情況下使動脈壓降低3 ～5 mmHg，并可改善動脈硬化，以達(dá)到降低心臟后負(fù)荷，保護(hù)心臟功能的作用[11]。

3.2 促進(jìn)酮體生成，改善心肌代謝

HF 時，葡萄糖利用受損，心肌細(xì)胞的能量利用更依賴于游離脂肪酸和酮體，β-羥丁酸被認(rèn)為是一種“超級燃料”，可提高心肌細(xì)胞的代謝率，更多的消耗酮體可以改善衰竭心臟的能量供應(yīng)[12-13]。心外膜脂肪是一種參與瘦素和RAAS 信號傳導(dǎo)的生物活性較高的組織，SGLT-2i 可以通過增加尿糖排泄，使血糖降低，促進(jìn)脂肪酸氧化及酮體生成，人為造成一種“空腹?fàn)顟B(tài)”，以減少心外膜脂肪組織，這使其可能具有心臟保護(hù)作用[14]。

3.3 改善心室重構(gòu)

SGLT-2i 可能通過以下機制改善心室重構(gòu)，從而延緩HF 的進(jìn)展。（1）有研究發(fā)現(xiàn)皮膚組織中的鈉離子含量增加與左心室肥大有關(guān)，經(jīng)23Na-磁共振成像測定，SGLT-2i 可顯著降低皮膚組織中的鈉離子含量，其誘導(dǎo)的鈉離子耗竭可改善左室重構(gòu)和射血分?jǐn)?shù)[15-16]。（2）有研究表明線粒體功能障礙與心室肥大和纖維化有關(guān)，SGLT-2i可改善線粒體功能，減輕氧化應(yīng)激，從而達(dá)到延緩甚至逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)的目的。

3.4 增加血紅蛋白水平

心力衰竭發(fā)生時，心輸出量減少，有效循環(huán)血量減少，心肌供氧減少，由SGLT-2i 介導(dǎo)的腎促紅細(xì)胞生成素分泌可促進(jìn)新的紅細(xì)胞生成及紅細(xì)胞壓積增加，有助于改善心肌氧供，從而改善心功能。

3.5 調(diào)節(jié)神經(jīng)-內(nèi)分泌代謝

心血管活動受交感神經(jīng)以及迷走神經(jīng)的雙重支配，而其分別調(diào)節(jié)的內(nèi)分泌活動同樣影響著心血管活動的正常進(jìn)行，這意味著SGLT-2i 可能通過影響神經(jīng)-內(nèi)分泌代謝從而調(diào)節(jié)心血管活動，改善HF。（1）血壓、心率等心血管活動受一定的自主神經(jīng)調(diào)節(jié)，SGLT-2i 可通過迷走神經(jīng)影響能量代謝中產(chǎn)熱有關(guān)的核團(tuán)，減少氧耗減少能量支出，并可能通過影響自主神經(jīng)調(diào)節(jié)心血管活動發(fā)揮心血管保護(hù)作用[15]。（2）有研究表明腸道菌群及代謝產(chǎn)物可影響中樞能量代謝及心血管活動調(diào)控，而SGLT-2i 通過影響腸道菌群，改善代謝綜合征，使心血管獲益[16]。SGLT-2i 可能通過改善心室負(fù)荷狀況、心臟代謝、生物能量、心室重構(gòu)而發(fā)揮直接的心臟保護(hù)作用，并可能通過改善代謝底物水平而發(fā)揮抗心律失常的作用。

4.小結(jié)

目前，SGLT-2i 的心血管獲益使其成為了HF 治療的新的焦點，加拿大心血管學(xué)會更新了的心衰指南推薦SGLT-2i 用于射血分?jǐn)?shù)減少的心力衰竭患者（HFrEF），用于降低HF 的死亡風(fēng)險及再住院率[17]；美國心臟病學(xué)會更新了《優(yōu)化心力衰竭治療的專家共識》推薦SGLT-2i 用于伴或不伴糖尿病的HFrEF 患者，以降低患者的再住院率[18]。同樣的我國也開始關(guān)注SGLT-2i 在HF 中應(yīng)用，《基層心血管病綜合管理實踐指南2020》中指出：對于HF 合并2 型糖尿病的患者，SGLT-2i 可降低糖尿病患者HF 住院或心血管死亡風(fēng)險，推薦盡早應(yīng)用以改善HF 預(yù)后，同時對于HFrEF 患者（無論是否合并糖尿病），推薦在已使用指南推薦劑量血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、β 受體阻滯劑及醛固酮受體拮抗劑或達(dá)到最大耐受劑量后，NYHA 心功能分級Ⅱ～Ⅳ級、仍有癥狀的HFrEF 患者，可加用達(dá)格列凈，以進(jìn)一步降低心血管死亡和HF 惡化風(fēng)險[19]。《中國成人2 型糖尿病合并心腎疾病患者降糖藥臨床應(yīng)用專家共識》推薦：對于2 型糖尿病合并動脈粥樣硬化性心血管疾病或心血管風(fēng)險極高危的患者，只要沒有禁忌證都應(yīng)在二甲雙胍的基礎(chǔ)上加用SGLT2i；對于2 型糖尿病合并HF（尤其是HFrEF）患者，只要沒有禁忌證都應(yīng)加用SGLT2i[20]。SGLT-2i 逐漸成為HF 治療的新的重要成員，但SGLT-2i治療HF 的具體機制尚需要進(jìn)一步研究。