秋水仙堿致慢性腎臟病患者肌肉病變1例

杜瑩玨，劉維超，陳 茜，程永靜△

(1.北京醫院風濕免疫科，國家老年醫學中心，中國醫學科學院老年醫學研究院，北京100730；2.云南中醫藥大學第一附屬醫院風濕科，昆明 650021；3.國家癌癥中心，國家腫瘤臨床醫學研究中心，中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院內科，北京 100021)

1 病例資料

患者，男性，51歲，因“反復關節腫痛10年，加重伴雙下肢肌痛20天”入院。患者10年前于高嘌呤飲食后出現左第一跖趾關節紅、腫、熱、痛癥狀，應用雙氯芬酸后好轉。近7年來反復出現關節腫痛癥狀，多于高嘌呤飲食后出現，先后累及雙側第一跖趾、踝、膝、腕等關節，發作時自服秋水仙堿1～2 mg/d或雙氯芬酸25 mg/d，約3～5 d后癥狀可逐漸緩解，曾查血尿酸(uric acid,UA)>600 μmol/L，但未服用降尿酸藥物。20 d前再次出現左腕關節腫痛，活動受限，自服秋水仙堿(通常為1 mg，每日2～3次，疼痛劇烈時加量為1 mg，每日4次，總劑量約40～50 mg)，關節癥狀無明顯緩解，逐漸出現雙下肢肌肉酸痛，行走不利，遂就診于北京醫院風濕免疫科。既往史：高血壓10余年，服用替米沙坦、硝苯地平控釋片、阿羅洛爾治療；2型糖尿病3年，服用二甲雙胍、格列美脲治療；慢性腎臟病史5年，目前為慢性腎臟病3期，未治療。查體：急性痛苦面容，心、肺、腹部查體未見明顯異常，第一跖趾關節、足跟、耳廓可見痛風石，左腕關節皮色稍紅、皮溫稍高、腫脹、壓痛，雙下肢肌肉壓痛，四肢肌力5級，肌張力正常，病理征陰性。

入院后查血肌酸激酶(creatine kinase,CK)5 217 U/L(38～174 U/L)、丙氨酸轉氨酶(alanine aminotransferase,ALT)140 U/L(9～50 U/L)、天冬氨酸轉氨酶(aspartate transaminase,AST)168 U/L(15～40 U/L)、乳酸脫氫酶585 U/L(109～245 U/L)、肌酐(creatinine,CRE)146 μmol/L(59～104 μmol/L)、UA 403 μmol/L(208～428 μmol/L)、CK-MB 8.4 μg/L(0～5.0 μg/L)、肌紅蛋白(myoglobin,MYO)380.8 μg/L(0～70 μg/L)、紅細胞沉降率21 mm/h(0～15 mm/h)，鈣、磷、鉀、鈉等電解質水平正常，血常規、C反應蛋白正常，肌鈣蛋白Ⅰ正常，抗核抗體譜、類風濕因子、抗中性粒細胞胞漿抗體均陰性，24小時尿蛋白定量3.17 g，腹部超聲示雙腎體積縮小、彌漫性病變，心電圖正常。

考慮患者為痛風性關節炎急性發作，合并肌肉損傷，肌肉損傷為秋水仙堿所致可能性大，遂停用秋水仙堿，給予復方倍他米松1 mL，肌肉注射，控制急性痛風性關節炎，針對肌肉損傷予以氯化鈉水化、碳酸氫鈉堿化尿液治療。3 d后患者左腕關節腫痛及雙下肢肌肉酸痛癥狀緩解，復查CK 579 U/L、ALT 84 U/L、AST 49 U/L、CRE 119 μmol/L、UA 605 μmol/L。1周后復查CK 217 U/L、ALT 49 U/L、AST 30 U/L、CRE 119 μmol/L、UA 605 μmol/L，CK-MB、MYO水平正常；因患者癥狀及CK水平明顯改善，結合患者意愿，未進一步行肌電圖等其他檢查，加用非布司他20 mg/d，降尿酸治療。1個月后門診復查CK 59 U/L、ALT 18 U/L、AST 10 U/L、CRE 109 μmol/L、UA 456 μmol/L、24小時尿蛋白1.72 g，患者無關節腫痛或肌痛癥狀。

2 討論

本患者痛風病史長，癥狀反復發作，長期自服秋水仙堿、非甾體類抗炎藥緩解癥狀，本次因再發關節腫痛，服用常規劑量秋水仙堿無效，自行增加用藥劑量及延長用藥時間，之后便出現雙下肢肌痛癥狀，檢查CK明顯升高，近期無劇烈運動、創傷、他汀等藥物使用史，并且患者因慢性腎臟病存在藥物代謝異常，從病史及用藥與癥狀的時間關系上，考慮肌肉損傷與近期大量服用秋水仙堿有關，在停用秋水仙堿、給予水化及堿化尿液等對癥治療后癥狀及CK分別于數日及數周內恢復正常，治療反應亦符合秋水仙堿相關肌病。

秋水仙堿是從百合科植物秋水仙中提取的一種生物堿，通過抑制腫瘤壞死因子α、白三烯B4、前列腺素E2、血栓素A2等的合成，抑制環氧化酶2活性，減少中性粒細胞與內皮細胞黏附，抑制中性粒細胞遷移等途徑抑制炎癥反應，自200多年前即開始應用于多種炎癥性疾病的治療[1]。秋水仙堿目前在國內獲批的適應證為痛風性關節炎急性發作的治療和預防，另外其對家族性地中海熱[2]、急性心包炎[3]、白塞病[4]、阿弗他潰瘍[5]、原發性膽汁性膽管炎[6]、復發性多軟骨炎[7]及銀屑病、Sweet綜合征、結節紅斑、皮膚血管炎等多種皮膚病變[8-9]治療的有效性也得到了不同程度的證實。

秋水仙素在體內主要與微管蛋白、細胞色素P3A4(cytochrome P450 3A4,CYP3A4)和P糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)3種蛋白結合[10]，其與微管蛋白結合并破壞微管網絡后可出現蛋白組裝受損、胞吞胞吐減少、細胞形態改變、細胞運動能力下降、細胞停止有絲分裂出現凋亡等多種毒性反應，最終可導致多器官功能障礙[11]。秋水仙堿主要在肝臟經細胞色素P450系統CYP3A4亞型代謝，少部分通過腎臟代謝，因此肝、腎功能異常患者的藥物半衰期將延長[1]；而CYP3A4及P-gp抑制劑如大環內酯類抗生素、唑類抗真菌藥、鈣調磷酸酶抑制劑、糖皮質激素、部分他汀及天然葡萄柚汁等可增加秋水仙堿的血藥濃度，聯合用藥會增加不良事件發生風險[10-11]。另外，秋水仙堿與微管蛋白的解離半衰期長達20～40 h，這種持久性阻止了自噬空泡與神經元、骨髓和肌肉細胞中溶酶體的融合，從而導致這些細胞損傷[10]。

秋水仙堿常見的不良反應為腹瀉及其他胃腸道癥狀[12]，肌肉病變少見。Kontos[13]最早于1962年報道了1例長期應用秋水仙堿治療痛風的患者出現肌無力的個案。Kuncl等[14]最初于1987年對12例因痛風服用常規劑量秋水仙堿后出現肌無力的患者進行了病例總結，提出秋水仙堿相關肌病癥狀通常位于近端肌群，常發生于腎功能不全者，癥狀可于停藥3～4周后消失，檢查可見CK升高、肌電圖呈現異常自發電位、病理改變以溶酶體和自噬空泡聚集為特點。Wilbur等[15]通過對82個病例的文獻回顧，總結出秋水仙堿相關肌病多表現為近端肌無力、肌痛，伴CK升高，通常發生于合并腎功能不全患者，常規劑量用藥或長期用藥在增加藥物劑量的數日至數周后，合并用藥通常為環孢素或糖皮質激素，且肌肉損傷不一定與常見的胃腸道癥狀合并發生。

Kwon等[16]通過對674例患者的多因素分析顯示，慢性腎臟病、肝硬化、大劑量用藥以及聯合使用CYP3A4抑制劑與秋水仙堿相關肌病風險增加相關，風險比(hazard ratio,HR)分別為 29.056、10.676、20.960、12.027。

本例患者存在慢性腎臟病及大劑量用藥的危險因素，與文獻報道[14-16]符合。本例臨床表現以肌痛為主，肌無力不明顯，肌力檢查尚正常，較文獻報道[14-15]中的病例表現為輕；另外患者用藥后CRE及尿蛋白水平較基礎值升高，提示存在慢性腎功能不全急性加重，但尚無尿色改變、電解質紊亂等，提示可能存在輕度、早期橫紋肌溶解，但經停藥及治療后短時間內緩解，提示盡早診斷后及時停藥并治療有助于改善預后。

目前多部指南[17-19]均建議在痛風治療中秋水仙堿應小劑量使用，因其與大劑量用藥相比，有效性相似，而安全性更高，其中《2016歐洲抗風濕病聯盟痛風管理詢證建議(更新版)》明確提出嚴重腎功能不全、使用強效P-gp抑制劑或CYP3A4抑制劑的患者應避免使用秋水仙堿[19]，而美國食品藥品監督管理局針對秋水仙堿則建議：(1)肝或腎功能異常患者若正在使用秋水仙堿，不建議聯用P-gp抑制劑或強CYP3A4抑制劑；(2)肝腎功能正常的患者若正在使用P-gp抑制劑或強CYP3A4抑制劑，建議減量或避免使用秋水仙堿；(3)應按照說明書標準劑量給藥[20]。

綜上所述，秋水仙堿相關肌病相對少見，但合并肝腎功能異常、大劑量用藥、合并應用CYP3A4或P-gp抑制劑的患者風險增高。臨床醫生在應用秋水仙堿治療痛風時應選擇小劑量，對于肝腎功能不全的患者，應減量或避免使用，另外需注意詢問患者用藥史，避免聯合使用強效CYP3A4或P-gp抑制劑。當痛風患者出現肌痛、肌無力癥狀時，需要警惕秋水仙堿引起肌肉病變的可能，應及時停藥并給予對癥治療，以免貽誤病情。