痛風關節炎治療中幾個備受關注的問題

張學武

(北京大學人民醫院風濕免疫科，北京 100044)

近年來，高尿酸血癥和痛風的患病率逐年增高[1]，有明顯年輕化趨勢。痛風關節炎的診治越來越受到人們的重視，多家指南和共識也相繼推出，但仍然缺乏統一規范的治療策略，具體表現在某些指南推薦意見并不一致，用藥存在爭議等。2020年美國風濕病學會(American College of Rheumatology，ACR)發布了新的痛風管理指南[2]，于2020年6月發表在Arthritis&Rheumatism，與之前的指南相比，該版指南更新的觀點頗多，共提出42條建議，其中包括16條強烈建議，主要涉及啟動降尿酸治療(urate-lowering therapies，ULT)的指征、藥物的滴定治療方法、伴隨預防發作的抗炎藥物療程等。但該指南也在幾個方面引起了爭議，包括痛風關節炎的達標策略、降血尿酸藥物的應用原則以及使用非布司他(febuxostat)的心血管事件風險等。本文就目前人們特別重視的幾個問題進行討論，供同道們參考。

1 痛風關節炎的治療目標

對于高尿酸血癥和痛風患者，首先要明確何時應該啟動降血尿酸治療，其次再考慮治療的目標是什么，以及用何種藥物治療。對于痛風關節炎患者何時降尿酸的問題目前國際上已經達成基本共識，《2020年ACR痛風管理指南》指出：對于有皮下痛風石、出現放射學損傷或痛風關節炎頻繁發作的患者(≥2次/年)，強烈建議啟動降尿酸治療；對于曾經出現過1次以上關節炎發作，且每年發作頻率<2次的痛風患者，選擇性建議啟動降尿酸治療；對于首次發作痛風關節炎，選擇性建議不啟動降尿酸治療，但對于慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)≥3期，血尿酸>9 mg/dL(540 μmol/L)或有尿路結石的患者，選擇性建議啟動降尿酸治療。對于無癥狀高尿酸血癥患者何時啟動降尿酸治療仍存在爭議，《2020年ACR痛風管理指南》提出，血尿酸>6.8 mg/dL(408 μmol/L)、無痛風發作或皮下痛風石，不建議啟動降尿酸治療；但對于存在腎結石、腎功能不全、代謝綜合征或血尿酸持續超過9 mg/dL(540 μmol/L)的無癥狀高尿酸血癥患者是否啟動降尿酸治療并未給出明確規定。

筆者認為高尿酸血癥主要影響關節、腎臟和血管，對于無癥狀高尿酸血癥患者，若血尿酸超過9 mg/dL(540 μmol/L)且存在腎結石、腎功能不全或嚴重心腦血管疾病，應該啟動降尿酸治療。另外，對于無癥狀高尿酸血癥患者應該定期檢測腎小管功能并進行下肢關節影像學檢查，若存在腎小管功能異常或影像學檢查存在關節內尿酸鹽沉積，則應該啟動降尿酸治療。當然，無癥狀高尿酸血癥患者何時啟動降尿酸治療還需設計大型的多中心對照研究來證實。

痛風關節炎患者一旦啟動降尿酸治療，將面臨兩個問題，即治療目標是什么？治療應持續多長時間？治療目標是近年來學者越來越關注的問題，多項隨機對照研究提示，目標治療的策略可以改善痛風患者結局，強烈建議降尿酸治療的目標為血清尿酸值低于6 mg/dL(360 μmol/L)，并且持續達標。持續降低血尿酸，不僅可以使尿酸鹽晶體溶解、體積縮小，還可以避免新的晶體形成；同時可以改善患者心臟、腎臟合并癥，降低死亡率。基于此，《2020年ACR痛風管理指南》也提出了血尿酸維持在<6 mg/dL(360 μmol/L)的目標，但同時還提出應該無限期持續降尿酸治療的觀點。

關于血尿酸達標后能否停藥的問題目前國際上尚未見明確答案，圍繞這個問題，2021年歐洲抗風濕病聯盟(European League Against Rheumatism，EULAR)提出了痛風關節炎治療的兩種目標——治療目標和預防目標。治療目標旨在溶解尿酸鹽沉積晶體，將血尿酸水平維持在<360 μmol/L(6 mg/dL)，以確保單鈉尿酸鹽的長期溶解，避免新的晶體形成。但當單鈉尿酸鹽晶體完全從組織中消失后，是應該考慮長期將血尿酸水平維持在<360 μmol/L(6 mg/dL)，還是更改為預防目標，即將血尿酸水平控制在420 μmol/L以下以避免新的單鈉尿酸鹽晶體形成？2021年3月Lancet也刊出文章指出，痛風患者降尿酸的治療目標應為血尿酸<360 μmol/L(6 mg/dL)，并長期維持；若患者已出現痛風石、慢性痛風性關節炎或痛風性關節炎頻繁發作，降尿酸治療目標應為血尿酸<300 μmol/L(5 mg/dL)，直至痛風石完全溶解且關節炎頻繁發作癥狀改善，隨后可更改為預防目標，即血尿酸<420 μmol/L(7 mg/dL)，并長期維持[3]。但血尿酸并不是越低越好，通常不應低于180 μmol/L。上述治療目標和預防目標的提出使痛風的治療又前進了一步，但還不能解決何時停藥的根本問題。

2 降尿酸藥物的選擇

目前國際上通用的降血尿酸藥物為以下三類：抑制尿酸合成的別嘌呤醇或非布司他、促進尿酸排泄的苯溴馬隆(benzbromarone)或丙磺舒(probenecid)，以及分解尿酸的重組尿酸氧化酶。從臨床應用情況來看，三類藥物各有利弊。別嘌呤醇在臨床上應用時間較長，但副作用較多，常常出現肝腎功能受損和白細胞降低，尤其是可引起HLA-B*5801等位基因陽性患者的嚴重超敏反應。非布司他對肝腎功能影響小，但2018年以后的相關研究報道其對于老年患者可能引起心血管不良事件，故《2020年美國ACR痛風管理指南》提出，對于有心血管疾病病史或有新的心血管事件的痛風患者，選擇性地建議將非布司他改為其他可替代的降尿酸藥物。苯溴馬隆雖然已在我國得到認可，但因其有肝毒性，在歐美等國的應用受到明顯限制。丙磺舒作為另外一種加速尿酸排泄的藥物，目前在歐美各國還在廣泛應用，但在我國則因有較強的肝腎毒性，多年前已被淘汰。另外，苯溴馬隆和丙磺舒在腎結石和/或腎功能不全的患者中應用受到限制。重組尿酸氧化酶(如普瑞凱希等)2014年由美國食品藥品監督管理局批準上市，其能夠快速降低血尿酸并溶解痛風石，但存在發熱、過敏和誘發急性痛風關節炎發作等不良反應。

關于何時開始應用降血尿酸藥物，各指南意見不一，《2020年ACR痛風管理指南》提出在充分抗炎鎮痛的同時應盡快開始降尿酸治療，但其他多家指南和共識仍然認為降血尿酸藥物應該在關節炎癥完全緩解后再開始使用，筆者認為后者在臨床上可以明顯減少血尿酸波動引起的關節炎再次發作。鑒于此，目前在降血尿酸藥物使用方面進行了如下嘗試，包括上述降血尿酸藥物單獨使用時盡量從小劑量開始，采取不斷加量的原則，避免不良反應的發生；兩種不同機制的降血尿酸藥物可以聯合應用[4]；為避免血尿酸下降過快而誘發關節炎發作，在應用降尿酸藥物初期可以聯合應用非甾體抗炎藥、糖皮質激素或秋水仙堿等。在上述藥物預防使用的時間問題上，部分學者并不認可《2020年ACR痛風管理指南》中提出的至少應用3～6個月的建議，因為長時間服用非甾體抗炎藥等可能造成胃腸道或腎臟受損等不良事件。筆者認為預防性抗炎治療的時間可因人而異，不必嚴格限制用藥時間和劑量。最近有研究探索在應用重組尿酸氧化酶的同時給予免疫抑制劑，可減少該藥物的過敏反應，其長期療效值得期待[5]。

對于服用促尿酸排泄藥物時是否應該堿化尿液在國際上也存在爭議，《2020年ACR痛風管理指南》主張對于接受促尿酸排泄治療的患者，選擇性建議不必堿化尿液，不需檢測24 h尿尿酸。但Lancet發表的文章強調[3]，服用促進尿酸排泄藥物(如苯溴馬隆)時需大量飲水、堿化尿液，避免泌尿系結石形成；對于潰瘍或腎功能不全者應慎用促尿酸排泄藥物，24 h尿尿酸>3.54 mmol/L或泌尿系結石者應禁用此類藥物；患者最佳晨尿pH值為6.2～6.9，當晨尿pH<6.0時，服用此類藥物時需堿化尿液。碳酸氫鈉適用于慢性腎功能不全合并代謝性酸中毒者，枸櫞酸鹽制劑適用于尿酸性腎結石者。總之，關于堿化尿液對患者的利弊各國指南及共識并未達成一致意見，有待今后更大規模的臨床研究和真實世界研究證實。

3 使用非布司他引起的爭議

非布司他是近年來日本研發的一種抑制尿酸生成的降尿酸藥物，2008年上市，2013年應用于我國臨床。與同樣是抑制尿酸生成的降血尿酸藥物別嘌呤醇相比，非布司他對肝腎功能影響小，且可以安全用于HLA-B*5801等位基因陽性患者。鑒于上述優點，近年來非布司他逐漸被應用于臨床。但2018年新英格蘭醫學雜志(New England Journal of Medicine,NEJM)發表的別嘌呤醇和非布司他對合并心血管疾病的痛風患者的心血管安全性(CARES)研究結果給非布司他的使用蒙上了陰影[6]，該研究結果顯示，與別嘌呤醇比較，年齡大于65歲且有嚴重心血管疾病的痛風患者長期服用非布司他有導致心血管死亡或全因死亡率增加的風險。痛風關節炎患者大部分年齡偏大，且多合并高血脂、高血壓、糖尿病及心腦血管疾病，因此，2018年后學者們圍繞著非布司他心血管安全性問題展開了討論，部分學者認為，CARES研究入組患者最終脫落率太高，影響了統計學分析。

針對CARES研究引起的爭議，歐洲藥品管理局建議對非布司他的安全性進行再評估，由此，一項前瞻性、隨機、開放標簽的雙盲試驗——非布司他與別嘌呤醇治療痛風患者的長期心血管安全性研究(FAST)在歐洲多國展開[7]。研究結果顯示，在次要終點上，FAST研究中的心血管死亡和全因死亡風險并未增加。對于與CARES研究不同的結果，研究者認為FAST研究退出率和失訪率遠遠低于CARES研究(6%vs.45%)，避免了統計學上的偏差，另外，FAST研究還根據心血管風險對患者進行了隨機分組，可以更好地測試安全性事件。

鑒于FAST研究結果，EULAR對存在高心血管風險的痛風關節炎患者降血尿酸治療提出如下建議：(1)別嘌呤醇是一線降尿酸藥物；(2)根據FAST試驗結果，非布司他似乎是安全的，可減少死亡率。上述研究結果給非布司他的臨床應用增添了信心，筆者認為對于非布司他的臨床應用應該分層對待，中青年患者或無心血管疾病的老年患者可以常規使用非布司他，但對于同時合并心血管疾病的老年痛風患者，應該從最小劑量開始，密切監測患者是否出現心臟不適或心電圖改變。今后，圍繞非布司他的安全性問題還需進行更長期的大規模分層研究和真實世界研究。

綜上所述，高尿酸血癥和痛風的治療越來越規范，大量臨床研究提示在治療過程中應該采用最佳的治療策略和方案，各指南以及多項研究也為臨床醫生提供了痛風治療的方向，這些都將大大提高痛風患者的治療質量。今后應圍繞降血尿酸藥物的應用時機、療效和安全性、是否能夠減停藥物等問題進行深入探討，還應根據實際情況開展適宜我國國情的臨床研究，為痛風的治療提供循證醫學經驗。