家族性高膽固醇血癥研究進展

蔣琬姿，張麗雯，賀彩紅,3，阮梅花，季勇，于建榮,3，周紅文

領域動態

家族性高膽固醇血癥研究進展

蔣琬姿1，張麗雯2，賀彩紅2,3，阮梅花2，季勇4，于建榮2,3，周紅文1

1. 南京醫科大學第一附屬醫院內分泌科，南京 210029 2. 中國科學院上海生命科學信息中心，中國科學院上海營養與健康研究所，上海 200031 3. 中國科學院大學，北京 100049 4. 南京醫科大學，南京 210029

家族性高膽固醇血癥(familial hypercholesterolemia, FH)是以肌腱黃瘤、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)顯著升高和早發冠心病(premature coronary artery disease, PCAD)為特征的一種常染色體顯性或隱性遺傳病。本文分析了FH的國內外研究現狀，總結了目前中國已報道的FH人群相關的基因突變位點及治療現狀，同時統計了FH相關專利及藥物研發情況。在論文發表方面，FH致病機制與治療、未成年FH患者研究等成為研究熱點；在專利方面，再生元制藥、阿斯利康、默克等大型藥企在FH檢測、診斷、治療等方面積極探索；在藥物研發方面，已有12種藥物在美國、日本、歐洲等國家/地區上市，為FH患者帶來希望。

家族性高膽固醇血癥；罕見病；FH基因突變位點；研究現狀

家族性高膽固醇血癥(familial hypercholestero-lemia, FH)是以肌腱黃瘤、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)顯著升高和早發冠心病(premature coronary artery disease, PCAD)為特征的一種常染色體遺傳性疾病[1]。臨床上分為雜合子FH(HeFH)和純合子FH(HoFH)，雜合子及純合子患者血漿LDL-C水平分別為正常人的2～3倍和6～8倍[2]。流行病學研究表明，全球FH的總體患病率約為1/500，FH純合子患病率約為1/100萬[3]；近年來也有研究表明，FH的總體發病率為1/200～1/500，FH純合子預估患病率為1/30萬～1/60萬[4～6]。但是世界上絕大部分國家和地區FH患者診斷率仍然小于1%[7]，且治療狀況差，大部分患者未達到指南推薦的LDL-C目標水平[8]。中國作為世界上人口最多的國家，FH患者約占全球所有FH患者的8%[9]。協和醫院張抒揚教授依據中國總人口預估的純合子FH患病人數約為2205～4609例，雜合子患病人數約為276萬～691萬[9]。

FH主要為常染色體顯性遺傳，部分為常染色體隱性遺傳。已鑒定出的致FH突變基因中，顯性遺傳基因主要包括低密度脂蛋白受體(low density lipoprotein receptor,)、前蛋白轉化酶枯草溶菌素9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,)及載脂蛋白B (apolipoprotein B,)基因[10]；隱性遺傳基因則主要為LDLR銜接因子蛋白1 (low-density lipoprotein receptor adapter protein 1,)基因[11]。近年來也有文獻報道FH致病新基因，如環氧化物水解酶2 (epoxide hydrolase 2,)、生長激素受體(growth hormone receptor,)、載脂蛋白E (apolipoprotein E,)基因等[12]。

《家族性高膽固醇血癥篩查與診治中國專家共識》[13]指出，成人符合下列標準中的2項即可診斷為FH：(1)未經調脂藥物治療的患者血清LDL-C水平≥4.7 mmol/L (180 mg/dL)；(2)有皮膚/腱黃色瘤或<45歲的人存在脂性角膜弓；(3)一級親屬中有FH或早發動脈粥樣硬化性心血管疾病，特別是冠心病患者。兒童FH的診斷標準：未治療的血LDL-C水平≥3.6 mmol/L (140 mg/dL)且一級親屬中有FH患者或早發冠心病患者。檢測出、、和基因致病性突變也可診斷為FH。本文從FH基因突變位點、治療現狀、專利、藥物研發等方面分析FH的總體研究現狀，為我國FH的研究與治療提供參考。

1 FH主要突變基因

、、、及基因的突變大多數是由外顯子區域堿基替換及小片段缺失導致，本文將進一步介紹、、、及基因的突變位點研究現狀(截至2020年中國FH患者主要突變基因相關情況詳見附表1～4)。

1.1 LDLR

基因位于染色體19p13.1-13.3，包含18個外顯子和17個非編碼區，大約89% FH患者為基因突變[14]。LDLR主要位于肝細胞膜表面，該基因突變可導致LDLR的功能和活性發生變化，無法清除外周血中的LDL-C，從而導致血LDL-C濃度升高[5]。

據LOVD數據庫(https://databases.lovd.nl/shared/ genes/LDLR)，截至2020年9月，全球共有3731個基因突變的相關文獻報道，涉及2034個突變位點，且有1364種突變僅見一次報道。在突變中，約70%為堿基置換突變，20%為缺失突變，其余為插入突變、復制突變、反義突變等。在18個外顯子中，第4外顯子(exon 4, E4)的突變占有較大比例，約為20%，可能原因為E4在染色體上的跨度最大、所含堿基最多及選擇偏倚；E15和E16的突變率相對較低。

FH人群中主要突變形式有：c.2177C> T、c.1775G>A、c.2054C>T、c.1048C>T、c.682G>A、c.829G>A、c.1285G>A、c.798T>A、c.(940+1_941-1)_ (1186+1_1187-1)del、c.1567G>A、c.530C>T、c.1222G>A、c.1432G>A等。

據統計[15]，1950～2019年，中國大陸、中國香港、中國澳門地區共報道177個突變，主要包括：c.1747C>T、c.1448G>A、c.1879G>A、c.313+1G> A、c.2054C>T、c.986G>A、c.1765G>A、c.1879G> A、c.1432G>A等，其中E10上c.1448G>A (第1448位堿基G被A取代)為最常見突變，其氨基酸改變為p.Trp483X (第483位色氨酸被終止密碼子取代)；中國臺灣地區共報道81個突變，主要包括：c.1747C>T、c.986G>A、c.268G>A、c.1322T>C、c.1432G>A、c.1246C>T等，其中E12上c.1747C>T (第1747位堿基C被T取代)為最常見突變，其氨基酸改變為p.His583Tyr (第583位組氨酸被酪氨酸取代)。

1.2 Apo B

基因位于染色體2p24.1，該基因主要編碼LDL中的載脂蛋白B-100 (ApoB-100)，是與LDLR結合的主要配體，大約9% FH患者為該基因突變[14]。基因突變可導致ApoB-100的LDLR結合域發生改變，導致載有脂質的LDL無法與肝細胞膜表面的 LDLR正確結合，從而導致血中LDL清除減少，血LDL-C濃度升高[16]。

截至2020年9月，LOVD數據庫共記錄有全球1148個基因突變的相關文獻報道，涉及958個突變位點，且有759種突變僅見一次報道。在突變中，約90%為堿基置換突變，8%為缺失突變，2%為插入及復制突變。

FH人群中主要突變形式有：c.10579C> T、c.10580G>A、c.10913G>A、c.7696G>A、c.5741A> G、c.13444A>G、c.4838G>C、c.12382G>A、c.10294C> G、c.3383G>A、c.293C>T等。

亞洲人群中突變的主要形式為p. Arg3527Trp。1950～2019年，中國大陸、中國香港與中國澳門地區FH人群共報道47個突變，其突變形式有：c.10579C>T、c.1594C>T、c.6110T> C、c.7223C>T、c.8267G>T、c.8462C>T、c.889C>T、c.9164A>G、c.2870T>C、c.10748A>T、c.581C>T、c.11052A>T、c.11585T>C，其中以c.10579C>T及c.11585T>C突變較為常見[12,17～21]；中國臺灣地區共報道58個突變，較常見的突變形式有c.10707C>T、c.10579C>T、c.10828 C>T[22～24]。

1.3 PCSK9

基因位于染色體1p32.3，有12個外顯子，屬于前蛋白轉換酶家族[10]，大約2% FH患者為該基因突變[16]。PCSK9可與肝細胞表面LDLR的表皮生長因子A (epidermal growth factor-A, EGF-A)結構域結合，通過增加LDLR內吞和溶酶體降解作用來減少肝臟LDL-C的吸收，進而導致血LDL-C升高[25]。

截至2020年9月，LOVD數據庫共記錄有全球286個基因突變的相關文獻報道，涉及258個突變位點，且有233種突變僅見一次報道。在突變中，約87%為堿基置換突變，8%為缺失突變，其余為插入突變、復制突變。

根據突變對PCSK9功能的影響，可分為功能獲得型和功能缺失型突變兩種，前者導致膽固醇水平升高，FH人群中主要突變形式有：c.1487G> A、c.1120G>T、c.10G>A、c.94G>A、c.1486C>T、c.1405C>T、c.658G>A、c.277C>T、c.7454A>G等[26]。

亞洲人群中最常見的突變為c.94G>A；中國FH人群中主要的突變形式有：c.277C> T、c.1792G>A、c.10G>A、c.644G>A、c.626C>T、c.63-65insCTG、c.287G>T、c.313C>T、c.918G>T等，研究表明c.287G>T及c.313C>T錯義突變在中國FH人群中最為常見[19]。

1.4 LDLRAP1

基因位于染色體1p36.11，由9個外顯子組成。該基因編碼308個氨基酸，LDLRAP1與LDLR可結合成LDL-LDLR復合物進行內吞并輸運到胞內[27]突變導致LDLRAP1蛋白的分子缺陷，嚴重減少LDL-C攝取，從而降低LDL-C的代謝。

截至2020年9月，據LOVD數據庫，全球共有88個基因突變的相關文獻報道，涉及86個突變位點，且有84種突變僅見一次報道。在突變中，約91%為堿基置換突變，6%為缺失突變，3%為復制突變。

主要突變形式有：c.396C>T、c.654A> G、c.65G>A、c.71dup、c.71G>T、c.223G>A、c.284G> A、c.397G>A、c.406C>T、c.413A>G、c.423C>T等。

1.5 EPHX2

基因位于染色體8p21.2-p21.1，包含19個外顯子，編碼555個氨基酸，是α/β-水解酶家族成員[28]。EPHX2廣泛存在于哺乳動物組織中，在自然界中其N端磷酸酶結構域及C端水解酶結構域以二聚體形式穩定存在[29]。其中N端具有去磷酸化作用可調節膽固醇水平和信號傳遞，而C端可催化花生四烯酸類環氧化合物(epoxyeicosatrienoic acids, EETs)水解產生二醇類物質[30]。通過EETs和其他脂質介質的代謝，可溶性環氧化物水解酶在高血壓、心臟肥大、動脈硬化、腦和心臟缺血/再灌注損傷等多種疾病中發揮作用。突變降低細胞LDLR結合及內吞能力，從而使得血LDL-C濃度升高[28]。

截至2020年9月，根據LOVD數據庫，全球共有6個基因突變的相關文獻報道，涉及6個突變位點，均僅見一次報道。在突變中，約66.7%為堿基置換突變，33.3%為缺失突變。

主要突變形式有：c.-86G>C、c.-5G> A、c.230G>A、c.313A>G、c.502-19A>G、c.577-3C>T。

1.6 GHR

基因位于染色體5p13.1-p12，包含10個外顯子，編碼620個氨基酸，是屬于細胞因子受體超家族的單一跨膜糖蛋白[31]。生長激素與跨膜受體GHR結合，激活的GHR通過細胞內信號轉導途徑介導細胞反應，導致胰島素樣生長因子的合成和分泌。突變可導致萊倫氏綜合征，臨床表現有生長遲緩、骨齡延遲、馬鞍鼻、聲音音調高亢、男性生殖器較小、骨質疏松、肌肉發育不良、運動能力發展遲緩等。代謝特點是空腹低血糖，至少50%的嬰兒和兒童有過明顯的低血糖癥狀，另可伴有血LDL-C水平升高。有研究表明，突變導致GH上調肝臟LDLR mRNA表達、加速LDL-C分解代謝和降低組織的脂質含量刺激LDL-C清除等作用減弱[32]。

截至2020年9月，據LOVD數據庫，全球共有140個基因突變的相關文獻報道，涉及78個突變位點，且有39種突變僅見一次報道。在突變中，約86%為堿基置換突變，9%為缺失突變，其余為插入突變、復制突變。

主要突變形式有：c.181C>T、c.558A> G、c.703C>T、c.1483C>A、c.1735C>A等。

1.7 Apo E

基因位于染色體19q13.32，編碼317個氨基酸的Apo E前體，18個氨基酸的信號肽裂解和糖基化后，成熟的Apo E以299個氨基酸的蛋白質分泌[33]。Apo E作為脂蛋白的結構蛋白，構成脂蛋白的外層，主要分布于極低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、乳糜微粒中，作為LDLR家族的配體，調節脂質代謝等多種生物學反應。

截至2020年9月，據LOVD數據庫，全球共有240個基因突變的相關文獻報道，涉及88個突變位點，且有72種突變僅見一次報道。在突變中，約86%為堿基置換突變，9%為缺失突變，其余為插入突變、復制突變。

主要突變形式有：c.388T>C、c.526C> T、c.942C>T、c.90C>G、c.149G>A等。

2 研究趨勢

2.1 致病機制與疾病治療為FH研究熱點

在Web of Science核心合集數據庫中1檢索時間：2021-03-16，數據庫更新時間：2021-03-15，文獻類型：Article+Review，在主題中檢索，檢索式為：TS = ("familial hypercholesterolemia" or "Familial hypercholesterolaemia" or "fa-milial hyperbetalipoproteinaemia" or "familial hypercholesteremia" or "Fredrickson type IIa hyperlipoproteinemia" or "Fredrickson type IIa lipidaemia" or "Hyperlipoproteinemia type IIA" or "Type II Hyperlipidemia")檢索FH相關論文，得到論文8676篇(截至2020年)。選取2016～2020年的2159篇論文對研究熱點、主要國家/地區進行分析。

圖1 FH論文年度趨勢

Web of Science核心合集數據庫收錄的最早的FH相關論文始于1948年。1974年，Brown等[34]在雜志上首次發文報道了基因突變可導致FH，推動了FH相關發病機制的研究(圖1)，Brown也因此獲得了1985年的諾貝爾生理學及醫學獎。2003年，Abifadel等[10]通過對基因的12個外顯子進行測序，首先報道了新的基因突變位點，揭示了一種新的致FH機制，促進了FH領域研究的發展。

在論文發表方面，2016～2020年，FH領域發文量排名前10位國家/地區分別為：美國、英國、意大利、加拿大、中國、荷蘭、澳大利亞、德國、法國、日本。從年度趨勢來看，2016～2019年中國論文發表量不斷增長，隨著發文量上升，于2019年超過英國、意大利等居第二位，而2020年發文量較2019年出現一定程度下降。使用VOSviewer軟件進行關鍵詞聚類分析，可以看出，FH的研究重點主要圍繞基因表達與疾病發生、流行病學研究、臨床試驗與治療、未成年人家族性高膽固醇血癥疾病發生等四方面展開(圖2)。

(1)基因表達與疾病發生(紅色)：包括等致病基因的表達、變異與疾病的關系及相關診斷方式、技術等。

(2)流行病學研究(綠色)：主要對FH等心血管疾病的發病率、危險因素、臨床癥狀、預防與控制等展開研究。

(3)臨床試驗與治療(藍色)：主要包括FH的等主要致病基因抑制劑的臨床試驗及相關抗體、藥物的制備等。

(4)未成年人家族性高膽固醇血癥疾病發生(黃色)：主要對青少年、兒童等未成年人FH等心血管疾病發生、治療及防控手段進行研究。

2.2 診斷治療成為FH專利技術研發重點

在Incopat數據2檢索日期：2021-01-08中檢索FH相關專利，共得到相關專利541件，并對這些專利進行深入分析。

FH領域公開專利最早可追溯到2002年，2002～2004年，專利申請數有較大程度增長，到2014年，申請與公開專利數量均呈波動下降趨勢。2014～ 2018年，FH相關專利申請與公開數量上升；2018年后專利公開數量呈波動上升趨勢(圖3)。

對FH專利主題詞進行聚類分析，主要可分以下四類。

(1) FH基因療法及他汀外藥物降脂活性劑研究：涉及ANGPTL8抑制劑、ANGPTL3抑制劑、內皮脂肪酶抑制劑、PCSK9抑制劑等藥物研發及FH的基因療法研究。

圖2 2016～2020年FH領域研究熱點分析

圖3 FH領域專利申請與專利公開年度趨勢

由于專利申請后評審需要18個月后才能公開，因此2019和2020年的專利量不全，僅供參考。

(2) FH他汀類藥物研發與應用：主要包括瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀等HMG-CoA還原酶抑制劑類藥物的研究。

(3) FH檢測/診斷/預后方法研究：主要涉及基因突變檢測方法與試劑盒開發及FH易感性相關SNP位點的引物、檢測方法研究、FH的體外診斷方法、飲食輔助療法預后等研究。

(4) FH片劑/膠囊劑/粉劑藥物制備方法與優化：主要為辛伐他汀膠囊劑、匹伐他汀鈣片劑、考來替蘭分散片、奧美沙坦酯/瑞舒伐他汀復方制劑、阿托伐他汀鈣化合物等藥物制備及優化(如添加堿性金屬增強穩定性)方法研究。

對FH領域全球Top5專利權人(美國再生元制藥、美國賓夕法尼亞大學、英國/瑞典阿斯利康、美國默克、美國德克薩斯大學)的專利布局進行分析，前5專利權人申請的專利集中在FH檢測、診斷及治療方面，又各有側重。再生元制藥申請的專利主要圍繞PCSK9抑制劑、ANGPTL8抑制劑、ANGPTL3抑制劑等藥物的研發；賓夕法尼亞大學重點圍繞FH診斷方法及基因突變檢測方法進行布局；阿斯利康與默克專利布局主要集中在瑞舒伐他汀等他汀類藥物研發應用方面；德克薩斯大學則主要圍繞FH的檢測方法進行布局。

3 治療進展

由于FH患者出生后即處于高LDL-C水平暴露狀態，其罹患動脈粥樣硬化性心血管疾病(arterio-sclerotic cardiovascular disease, ASCVD)風險明顯增高。因此盡早開展級聯篩查，早期診斷和早期治療是改善FH患者臨床預后的重要措施。我國FH患者的治療目標如下：合并與不合并ASCVD的成人FH患者血LDL-C的目標值分別為<1.8 mmol/L (70 mg/dL)和<2.6 mmol/L (100 mg/dL)；兒童FH患者血LDL-C的目標值<3.4 mmol/L (130 mg/dL)。若難以達到上述目標值，建議至少將血清LDL-C水平降低50%[13]。

目前針對FH患者的降脂治療的主要方式包括改善生活方式、藥物干預治療、脂蛋白血漿置換及肝臟移植等。

3.1 改善生活方式

健康科學的生活方式是FH治療的基礎措施，鼓勵患者戒煙，堅持低飽和脂肪酸、低膽固醇飲食。控制體重，建議患者積極參加體育鍛煉(在體育活動開始之前仔細評估心血管風險)[13]。

3.2 藥物干預治療

FH診斷后應立即啟動降膽固醇藥物治療[13]。

3.2.1 全球已有12個FH藥物上市

在Cortellis數據庫3檢索日期：2021-01-25中檢索FH相關藥物，共獲得有效藥物23種(包括已上市、已注冊、預注冊、臨床3期、臨床2期、臨床1期、臨床階段、發現階段等藥物)。

其中，已上市藥物12種，分別為：米泊美生(mipomersen)、依折麥布–瑞舒伐他汀鈣片(ezetimibe- rosuvastatin calcium)、依折麥布–阿托伐他汀(ezeti-mibe-atorvastatin)、依折麥布–辛伐他汀(ezetimibe- simvastatin)、依洛尤單抗(evolocumab)、匹伐他汀(pitavastatin)、依折麥布(ezetimibe)、氟伐他汀(口服，緩釋型) (fluvastatin, oral, extended-release)、阿托伐他汀(atorvastatin)、阿利珠單抗(alirocumab)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)、洛美他派(lomitapide)；處于臨床3期的藥物有2種，分別為LIB-003、resmetirom。

3.2.2 HMG-CoA還原酶和PCSK9等為FH藥物主要靶標

目前，治療FH的藥物主要是他汀類，可聯合膽固醇吸收抑制劑或膽汁酸螯合劑，降低LDL-C水平。多種新型降膽固醇藥物已被批準用于FH的治療，包括HMG-CoA還原酶抑制劑(7個)、PCSK9抑制劑(5個)、白細胞介素-1β受體抑制劑(2個)、尼曼-匹克C1型類似蛋白1抑制劑(2個)、微粒體甘油三酯轉運蛋白(microsomal triglyceride transfer protein, MTTP)抑制劑(1個)、Apo B合成抑制劑等(1個)、血管生成素樣3 (angiopioetin-like protein 3, ANGPTL3)抑制劑(1個)等，其主要作用見表1。

表1 不同類別藥物在降LDL-C或抗炎方面的作用

他汀類藥物是治療FH的一線藥物。LDLR具有50%以上功能的HeFH患者對他汀類藥物反應良好，但HoFH患者對他汀反應較差。治療效果可能與種族有關，中國患者接受常規劑量他汀類藥物治療反應不佳，對大劑量他汀類藥物的耐受性普遍差于西方人[41]。

FH患者除他汀類藥物治療外，還應給予降脂藥物，包括依折麥布、膽酸螯合劑、煙酸、洛美他派、米泊美生、PCSK9抑制劑等。但目前洛美他派及米泊美生在中國暫未上市，國內獲批上市的藥物只有他汀類、依折麥布、PCSK9抑制劑和煙酸。其他藥物缺乏針對中國人群的安全性和有效性數據，在上市前仍處于研發或II期和III期臨床試驗階段[9]。此外，當煙酸和他汀類藥物一起服用時，肌肉毒性的風險會增加。因此，大多數中國FH患者使用他汀類藥物聯合依折麥布降低血脂水平[42]。研究表明，近年來開發的新型治療藥物PCSK9抑制劑與他汀類藥物聯合依折麥布可以更好地降低LDL-C水平[43]。2018年8月，依洛尤單抗成為國內首個用于治療HoFH成人或12歲以上青少年的PCSK9抑制劑，從而推動了中國FH患者治療新方法的開發，為患者帶來希望[9]。

3.2.3 默克、拜耳、諾華等大型制藥企業引領FH藥物研發

FH領域在研藥物數量最多的為美國默克，有3個，分別為依折麥布–瑞舒伐他汀鈣片、依折麥布–辛伐他汀、依折麥布，均已上市，主要為HMG-CoA還原酶抑制劑及尼曼–匹克C1型類似蛋白1抑制劑類藥物；其次為德國拜耳2個(依折麥布–阿伐他汀、依折麥布–瑞舒伐他汀鈣片，均已上市)、美國諾華制藥2個(其中，氟伐他汀(口服，緩釋型)已上市)、美國再生元制藥2個(其中，阿利珠單抗已上市)、日本安斯泰來制藥1個(依洛尤單抗，已上市)等。

3.3 脂蛋白血漿置換

若患者藥物聯合治療效果欠佳，可考慮脂蛋白血漿置換。血漿置換為有創治療且費用昂貴，需每1～2周進行1次維持治療[44]，主要適用于HoFH患者，對伴有冠心病的高危HeFH患者或對他汀類藥物不耐受或藥物治療下血LDL-C水平仍較高的HeFH患者。有研究表明，脂蛋白血漿置換后，LDL-C和Lp(a)水平可顯著降低50%～70%[45]。脂蛋白血漿置換與降脂藥物聯合使用，可能會進一步改善血脂水平，降低心血管風險；最常見的不良反應是輕度至重度低血壓和惡心[45]。

3.4 肝臟移植

肝臟作為清除血膽固醇的主要器官，約80%的LDLR位于肝細胞中，肝移植成為可選治療方案[46]。通過肝移植糾正肝細胞上、、等基因的分子缺陷，雖然可以降低LDL-C水平，但由于移植后手術并發癥和死亡率高以及供體匱乏等因素，難以作為主要的FH治療手段[13]。

4 結語與展望

近年來，FH的發病率逐年上升，且有年輕化的趨勢，FH的就醫率及FH的社會認知度處于較低水平。中國FH患者人數預計將達到276萬～691萬，但診治率不足1%，從而導致高血脂患者早期心血管事件的發生極高。但對于FH并發冠心病患者，未治療率也高達20.6%，即便經低、中、高強度降脂治療(治療率分別為6.0%、68.3%、5.0%)，患者的LDL-C水平也均未達到≤2.6 mmol/L[47]。

在FH患者治療方面，國內外指南推薦使用他汀類藥物，而他汀可能存在不耐受以及肌痛、痙攣、肌酸激酶升高等藥物相關肌肉癥狀，臨床迫切需要一種安全性好且能有效降低LDL-C水平的新藥物及新療法。隨著基因檢測與基因編輯技術、精準醫學和個性化醫療的發展，大數據與人工智能在醫療中的廣泛應用，FH領域將進一步快速發展。隨著對、、、等主要致FH基因及、等新發現致病基因的研究，相應突變基因靶向藥將擁有巨大市場。如大量研究證明，PCSK9單克隆抗體不僅能夠降低FH患者LDL-C水平、耐受性良好，且具有額外的心血管獲益，可作為我國FH患者治療新選擇，助力我國FH的防治。

值得注意的是，由于FH治療方案的信息大多來自國外研究，迫切需要國內FH患者的臨床研究數據，以便在國家層面進一步開展治療。此外，中國FH兒童長期服用降脂藥物的安全性和耐受性仍需進一步關注。

同時，優化FH的診療及隨訪體系，未來可建立FH患者國家電子檔案數據庫，與各臨床醫療中心的電子病歷系統對接，對早期篩查、整合與分析患者信息、指導治療方案、評估治療效果、實現長期監管、進一步制定適合中國FH患者的診斷標準及治療方案、改善FH患者遠期預后具有重要意義，甚至可為國內外專家的溝通與交流提供支持。同時，在中國人群中開展FH新致病基因的篩選，也具有重要臨床與科研價值。

通過健康教育、飲食控制、改善生活方式以及有規律的運動，可有效調節機體脂質以及脂蛋白代謝，實現對FH及相關心腦血管疾病的早期防治。通過基因診斷，可實現FH的早發現、早診斷，未來可結合基因編輯個體化醫療，有望治愈越來越多的罕見病，大幅度提高患者的生活質量。

附加材料詳見文章電子版www.chinagene.cn。

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Progress on familial hypercholesterolemia

Wanzi Jiang1, Liwen Zhang2, Caihong He2,3, Meihua Ruan2, Yong Ji4, Jianrong Yu2,3, Hongwen Zhou1

Familial hypercholesterolemia (FH) is an autosomal inherited disease characterized by a significant increase in low density lipoprotein cholesterol (LDL-C), tendon xanthoma and premature coronary artery disease (PCAD). In this paper, we analyze the current research status of FH, summarize the reported mutation gene loci in Chinese FH patients and treatment for them, and elaborate the current status of patents and drug researches. The results show that scientific outcomes of FH are increasing with a good developmental trend and the most popular topics of FH study are pathogenesis, treatment of FH, and research on juvenile FH patients. In terms of patents, large pharmaceutical companies, such as Regeneron Phar-maceuticals Inc, AstraZeneca Plc, Merck & Co Inc, are actively engaged in FH detection, diagnosis and treatment. In addition, 12 drugs have been launched in the United States, Japan, Europe and other countries or regions, bringing hope to FH patients.

familial hypercholesterolemia; rare disease; gene loci; research status

2021-06-22;

2021-08-12

國家重點研發計劃項目(編號：2019YFA0802701，2018YFA0506904)，國家自然科學基金重大研究計劃項目(編號：91854122)和國家自然科學基金專項項目(編號：L1924031)資助[Supported by the National Key Research and Development Program of China (Nos. 2019YFA0802701, 2018YFA0506904), the Major Research Plan of the National Natural Science Foundation of China (No.91854122) and the National Natural Science Foundation of China (No. L1924031)]

蔣琬姿，在讀博士研究生，專業方向：肥胖、脂代謝和罕見代謝病。E-mail: 1995jwz@sina.com

張麗雯，碩士，館員，研究方向：生物情報學。E-mail: zhangliwen@sibs.ac.cn

蔣琬姿和張麗雯并列第一作者。

季勇，博士，教授，研究方向：心血管疾病分子機制及藥物防治。E-mail: yongji@njmu.edu.cn

于建榮，碩士，研究員，研究方向：科技情報。E-mail: yujianrong@sibs.ac.cn

周紅文，博士，教授，主任醫師，研究方向：肥胖、脂代謝和罕見代謝病。E-mail: drhongwenzhou@njmu.edu.cn

10.16288/j.yczz.21-218

2021/9/9 16:52:17

URI: https://kns.cnki.net/kcms/detail/11.1913.R.20210909.1431.001.html

(責任編委: 孟卓賢)