基于腸道菌群探討“肺-腎-大腸”軸與IgA腎病相關性

馬雪莉，馬鴻斌，魏錦慧

1.甘肅中醫藥大學，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅中醫藥大學附屬醫院，甘肅 蘭州 730000

IgA腎病是以大量免疫復合物沉積在腎小球系膜區進而導致腎小球電荷屏障功能損害為特征的腎小球疾病，臨床多表現為無癥狀性血尿或不同程度的蛋白尿、高血壓及腎功能異常等。由于IgA腎病與免疫、遺傳、感染、環境等多種因素有關，其發病機制復雜且具體的細胞分子生物學免疫機制尚不明確，故目前臨床治療以控制血壓、減少尿蛋白、保護腎功能及抑制免疫炎癥反應等為主，但長期大劑量應用糖皮質激素易產生不良反應及激素抵抗。中醫以“整體調節、多點效應”等在IgA腎病的防治中逐漸凸顯優勢。研究發現，腸道黏膜免疫功能異常可能對IgA腎病存在中間介導效應[1]。腸道微生態與腸黏膜免疫密切相關，腸道菌群失調誘導腸黏膜免疫功能紊亂，引起IgA1分子糖基化異常并沉積于腎小球系膜區激活系膜細胞，最終致腎損傷[2]；而IgA也可通過改變多糖利用位點（PUL）表達調節腸道微生物群組成及其相關代謝產物[3]。因此，腸道菌群與IgA腎病的發生發展可能互為因果且相互影響。根據臨床表現，IgA腎病可歸屬中醫學“尿血”“慢腎風”“腎勞”等范疇。鑒于肺與大腸相表里及肺腎金水相生，結合近年來相關研究，筆者基于腸道菌群對“肺-腎-大腸”軸與IgA腎病的相關性進行分析，為臨床相關治療提供新思路。

1 腸道菌群與IgA腎病

人體腸道細菌大致可分為益生菌、致病菌和條件致病菌。IgA腎病患者體內益生菌明顯減少，條件致病菌相對增多[4]。益生菌主要包括雙歧桿菌、乳酸桿菌等；條件致病菌如大腸桿菌、短狀桿菌，在機體內環境失衡時大量釋放。大腸菌群的恒定對人體內環境穩態至關重要。腸道菌群全基因組關聯測序研究鑒定顯示，生理狀態下，IgA腎病的易感基因編碼具有維持腸上皮功能完整性、促進腸道免疫系統成熟、參與腸黏膜病原體反應的作用[1]。表明腸道菌群對IgA腎病的發生發展起重要作用，也提示腸道菌群或成為IgA腎病的誘發因素。腸道菌群失調可增強上皮細胞分泌B細胞活化因子和誘導增殖的配體，進而加速IgA在腎小球系膜區的沉積，加快IgA腎病進展。IgA腎病也可影響腸道菌群的動態平衡，有學者發現，IgA腎病患者存在腸道菌群紊亂[5]。將IgA腎病組與健康對照組的腸道微生物群組成進行對比后發現，IgA腎病患者糞便中益生菌雙歧桿菌比健康對照組少[4]，即腸道微生物和IgA腎病互相影響。另外，腸道菌群能通過影響腸源性尿毒癥毒素合成、免疫炎癥反應和內毒素產生，影響慢性腎臟病的發生發展產生。

1.1 腸源性尿毒癥毒素

腸源性尿毒癥毒素是一種具有毒性作用的物質，大多屬于蛋白結合型毒素，其合成在腎臟病患者體內明顯增多。研究表明，尿毒癥毒素合成與腎臟病的進展及各類并發癥發生的風險增加相關[6]。當腸道黏膜屏障功能損壞，腸道菌群數量、比例發生變化，尿毒癥毒素的合成增加，將相應地影響腎臟疾病發展和預后[7]。因此，在IgA腎病早期，減少尿毒癥毒素合成對提高患者生存率至關重要[8]。研究顯示，作為標志性的腸源性尿毒癥毒素，硫酸吲哚酚、吲哚-3-乙酸、硫酸對甲酚、氧化三甲胺通過介導患者體內氧化應激、激活炎癥反應，產生各種炎癥因子，促進腎臟纖維化，加速腎臟病進展，導致腎功能下降[9-11]。

1.2 免疫炎癥反應

胃腸道是人體內最大的免疫器官，腸道菌群可促進腸黏膜免疫系統的發育和維持腸道內環境穩態。IgA腎病與胃腸道黏膜屏障功能損傷、抗原進入血液誘導特異性B細胞和T細胞反應密切相關。其中，炎癥可使腸道黏膜通透性增強，導致有害菌分泌的有毒物質進入循環系統，引起腸源性內毒素血癥，并誘導漿細胞分泌IgA1的糖基轉移酶類活性改變，造成IgA1分子糖基化異常，而異常糖基化的IgA1更易沉積在腎小球系膜區，進而加重腎小球對IgA免疫復合物的炎癥反應，這是IgA腎病的重要機制之一[12]。

1.3 內毒素

脂多糖又稱內毒素，是腸道菌群失調和產尿素菌過度生長的產物，可激活機體免疫炎癥反應、凝血系統，且是致其損傷的關鍵[13]，常引起內毒素血癥、多器官功能衰竭等多種嚴重并發癥[14]。內毒素進入血液循環后可誘導IgA腎病，并刺激扁桃體淋巴細胞產生糖基化異常的IgA1，導致腸道炎癥反應、微生態系統炎癥及腸壁黏膜屏障受損，而腸道屏障的改變又促進脂多糖的吸收和循環[15]。研究表明，將脂多糖注入有嚴重免疫缺陷的小鼠體內，可導致大量蛋白尿[16]。

2 “肺-腎-大腸”軸與IgA腎病關聯機制

2.1 現代醫學相關研究

雖然IgA腎病的分子生物學機制與諸多信號轉導系統相關，但近年來“肺-腎-大腸”軸與IgA腎病相關性逐漸被國內外學者所接受。Meijers等[17]于2011年首次提出“腸-腎”軸學說，初步揭示了腸道菌群的改變與腎臟病關聯性強，認為腎臟病基礎病理改變是排泄力下降導致的內毒素潴留，腸道作為“毒素-微生物”代謝的中間樞紐易受影響，如各種毒素可使腸道菌群紊亂，腸黏膜通透性增加，細菌及其代謝產物從腸腔轉移入血，造成腸源性毒素在腎臟堆積，從而形成惡性循環，影響腎臟代謝功能，并對腎臟病的發展及并發癥產生影響。此外，腎臟病另一條“肺-腸”軸臟腑轉導通路也被逐漸揭示，肺臟病理生理變化與腸道微生物菌群代謝關系密切[18]。其核心病理機制為黏膜免疫學說和肺腸菌群免疫應答學說[19-21]。腸道與肺之間免疫信號的轉運體為其淋巴液，當外來抗原被淋巴集結捕獲后，抗原致敏的B細胞和T細胞可通過共同的黏膜免疫系統分布到各效應位點，最后釋放特定的IgA進行黏膜免疫，具有代表性的是有益細菌代謝物中的短鏈脂肪酸，對腎臟功能可起到保護作用。關于病理方面的相互影響機制，鄭秀麗等[22]研究發現，肺病可使腸道益生菌數量減少、條件致病菌數量增加，腸道菌群的變化亦可引起肺部菌群的變化，兩者變化具有相關性和同步性，但肺病對腸道菌群的影響更大。

現代醫學從生理功能相互協調和病理表現互相影響上對肺與大腸的表里關系進行了相關研究。生理上，胚胎早期肺由前腸發育而來，與腸在上皮形態上相一致，且呼吸道和消化道上皮組織由原腸內胚層分化而成[23]。病理上，腸道是人體最大的細菌、內毒素產生地和儲存地，大腸積滯不通等病態可致腸道菌群紊亂，條件致病菌增多，大量腸源性尿毒素移位入血，并通過循環系統損傷肺臟[24]。

研究表明，肺腎兩臟的生理功能有著共同的物質基礎。在機體水液代謝過程中，肺腎相關的物質基礎之一可能是肺、腎組織某些水通道蛋白的反向表達。有學者通過實驗推測，腎陽虛患者水通道蛋白3、水通道蛋白4和血清Toll樣受體4、腫瘤壞死因子受體相關因子6及血管緊張素Ⅱ、血管緊張素Ⅱ1型受體分別是肺“通調水道”“肺主衛外”和“肺朝百脈”功能的物質基礎之一[25]。肺“通調水道”的內涵可能是肺組織通過調節醛固酮、心房利尿素的釋放而調控腎小管上皮細胞Na+通道和Na+-K+-2Cl-轉運體蛋白的表達，從而影響對水鹽的重吸收[26]。王淑玲等[27]研究表明，肺組織炎癥改變時伴有腎臟、生殖、內分泌系統的損害，提示肺腎兩臟在病理上相互影響，并為中醫“金水相生”理論提供了依據。可見，肺腎之間存在生理及病理上的相互聯系。

2.2 中醫相關論述

《內經》對肺、腸道、腎之間的關系闡述較多，如《靈樞·經脈》“肺手太陰之脈……下絡大腸”“大腸手陽明之脈……下入缺盆，絡肺”及《靈樞·本輸》“肺合大腸，大腸者，傳道之府”，表明肺與大腸絡脈相通，互為表里。肺為陰臟主里，大腸為陽腑主表，兩者既是陰陽表里關系，又體現臟腑相合。肺居上焦，上通喉嚨，開竅于鼻，為臟腑華蓋，主宣發肅降，以降為順；大腸居下焦，主司傳導，推陳出新，以通為用。《素靈微蘊》有“肺與大腸表里同氣，肺氣化津，滋灌大腸，則腸滑而便易”，即大腸的傳導功能依賴于肺的清肅下降、布散津液。若肺失肅降，則大腸傳導失職；大腸氣機調暢，傳導功能正常，亦利于肺之肅降。《黃帝內經靈樞集注》曰：“大腸為肺之腑而主大便……大腸之病亦能上逆而反遺于肺。”可見，肺與大腸相輔相成，升降相因，共同維持機體內環境穩態。

《靈樞·經脈》云：“腎足少陰之脈……入肺中，循喉嚨，挾舌本；其支者，從肺出絡心，注胸中。”可見肺腎之間通過經絡相連。故肺系疾病可循經脈傳給腎臟，反之腎系疾病亦可累及肺。生理上，肺主通調水道、為水之上源，腎主水、為水之下源，兩者共司水液代謝。肺氣通過宣降，通調水道，輸布水精，使各得其所，而腎則對全身水液代謝起到整體調控作用；若肺腎氣虛，水液代謝失司，水濕滯于體內則引發水腫。就病理而言，上呼吸道感染是IgA腎病的誘發因素[28]。咽為肺之門戶，通過經絡與腎連屬，若肺衛不固，邪毒循少陰經下犯，侵及腎之血絡、膜原，可致腎疾發作。又《靈樞·營衛生會》“衛出于下焦”，可知衛氣與腎關系密切，而肺主衛外，故肺腎在衛外固護方面共同發揮作用，使機體不易為外邪所侵。

2.2.1 肺氣虛弱是IgA腎病的發病基礎

現代醫學認為，機體免疫功能紊亂引起的炎癥反應是IgA腎病的主要發病機制。中醫對機體免疫功能紊亂的闡述正如《素問·刺法論篇》所謂“正氣存內，邪不可干”、《素問·評熱病論篇》“邪之所湊，其氣必虛”，即正氣在抵御外邪侵襲中發揮重要作用。肺主一身之氣，具有衛外之功，可調節機體免疫，若肺氣虛弱，衛外不固，則邪毒易內襲犯肺及腎。又《素問·病能論篇》“肺者臟之蓋也”，是對肺臟在諸臟中位居最高及其保護諸臟、抵御外邪、統領一身之氣功能的高度概括。《成方切用》“肺主氣，肺氣旺則四臟氣旺”強調肺氣充足則精氣得以布化，四臟得以安定。代表方如玉屏風散：方中黃芪味甘性微溫，補肺氣，實腠理，御外邪，為君藥；白術味甘微苦，益氣健脾，為臣藥，脾健衛充，則邪無所侵，與黃芪合用不僅可加強抵御外邪之功，也可調暢機體氣機，使水液正常布散；防風味辛甘性微溫，辛散祛風解表，并助黃芪補氣而不滯氣，助白術散水濕、運脾土。現代研究表明，黃芪可改善腎臟微循環，提高腎小球濾過率，延緩腎纖維化，恢復腎小管重吸收與分泌功能，保護腎功能[29]；白術具有調節腸道菌群及提高機體免疫功能[30]；防風具有抗血小板聚集、抗凝及改善血液黏稠度等作用，并能提高機體抵抗力[31]。研究顯示，玉屏風散能增強巨噬細胞吞噬功能，恢復免疫因子殺傷力，調節機體免疫，抑制炎癥，穩定微生態環境及抗纖維化反應[32]。

2.2.2 腸壅腑實是IgA腎病的中間環節

五臟但藏精氣，故滿而不實也；六腑瀉而不藏，但受水谷，故實而不能滿。藏瀉的不同決定了臟腑在生理上相互配合，病理上相互關聯。六腑傳化水谷受五臟之氣調控，而五臟功能的發揮亦賴于六腑的配合。IgA腎病的病機總屬本虛標實，本虛以肺脾腎氣虛為主，標實則為濕熱濁毒壅阻腸腑。病至后期臟腑功能受損，加重濁毒在腸腑蓄積。故治療IgA腎病應以補肺氣、清濕熱、通腸腑為法以調整臟腑氣機，代表方如大黃附子湯。方中大黃味苦性寒為君藥，攻積滯、清濕熱、祛瘀毒、通暢腑氣；佐以辛、甘、大熱之附子及味辛、性溫之細辛暢達腎絡、溫里散寒，并制約大黃苦寒之性。現代藥理研究表明，大黃酸和大黃酚對IgA腎病具有一定治療作用，其機制主要為保護腸道黏膜免受損傷、阻止腎小球硬化及腎間質纖維化、調節免疫、抗炎和保護腎臟細胞減少凋亡等[33]；附子能明顯降低血肌酐水平、降低乳酸含量及促進血尿素氮排泄，保護腎功能[34]；細辛所含黃酮類成分具有抗氧化作用，可增加腎血流量，改善腎臟微循環及高凝狀態以保護腎臟[35]。涂玥等[36]研究顯示，大黃附子湯通過調節腎組織c-Jun氨基末端激酶/B細胞淋巴瘤基因2信號通路，減少腎組織轉化生長因子-β1蛋白表達及腎小管上皮細胞凋亡，改善腎間質纖維化，最終延緩腎臟病進展。

3 結語

IgA腎病的病機復雜，病情纏綿，臨床治療效果亦不盡如人意。上述根據現代醫學對IgA腎病發病機制的認識，以腸道菌群為切入點，闡述中醫“肺-腎-大腸”軸理論與IgA腎病的內在聯系，指明了肺氣虛弱是IgA腎病的發病基礎，腸壅腑實是IgA腎病的中間環節，對深度了解IgA腎病的發生發展及優化臨床治療措施具有重要價值，同時能豐富“肺-腎-大腸”軸理論的科學內涵，進而為臨床從肺腸論治IgA腎病提供一定的理論基礎。