急性缺血性腦卒中靜脈溶栓的研究進展

文/王彬

2015年，中國卒中協會在我國第一次發布中國卒中流行報告的相關數據，數據顯示：現階段我國腦卒中患者新增每年約270萬，因腦卒中導致死亡的患者每年約130萬，平均每12秒就有1人發生腦卒中，平均每21秒就有1人因腦卒中導致死亡。每年腦卒中給我國帶來約400億人民幣的經濟負擔，并且還呈現出逐年增長的趨勢[1]。2008年中國居民第三次死因抽樣調查報告顯示，腦卒中已經成為我國首位致死性疾病[2]，同時又具備發病率高、致殘率高、復發率高、死亡率高的特點，給家庭和社會帶來了十分沉重的經濟負擔。

腦卒中約有80%為缺血性腦卒中，缺血性腦卒中患者的急性期治療對其預后至關重要，而治療急性缺血性腦卒中的首選方法為靜脈溶栓。現對缺血性腦卒中急性期溶栓治療綜述如下。

1 靜脈溶栓的歷史開始，時間窗的變化

1995年，由美國國立神經病與卒中研究院（the National Institutes of Neurological Disorders and Stroke ,NINDS)）報道的重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue plasminogen activator ,rt-PA)靜脈溶栓研究表明，將rt-PA靜脈溶栓的治療時間窗設為3 h，觀察卒中發病3個月預后情況，每100例經過治療的患者中，應用溶栓藥物組與應用安慰劑組相比，32例癥狀改善，3例癥狀加重，65例癥狀無明顯變化。該研究證實卒中發病3 h內應用rt-PA進行溶栓治療是安全的、有效的。1996年，rt-PA的溶栓治療獲得了美國食品藥品管理局的批準。同年，美國卒中學會/美國心臟學會（ASA,American Stroke Association/AHA,American Heart Association）將急性缺血性腦卒中發病3 h內應用rt-PA靜脈溶栓治療第一次寫入指南，從此，rt-PA作為治療急性缺血性腦卒中的靜脈溶栓藥物正式登上了歷史舞臺。同時由于各種原因導致的不能及時到院、癥狀超過3 h的患者則無法進行靜脈溶栓治療。故如何延長溶栓治療時間窗成為當時溶栓治療的主要研究方向。2008年，歐洲急性卒中協作研究Ⅲ（the European Cooperative Acute Stroke Study Ⅲ,ECASS Ⅲ)顯示在起病后3-4.5 h，rt-PA溶栓可使預后良好結局增加30%，同時也增加出血的風險，3-4.5 h與3 h內靜脈溶栓治療的出血率分別為27%和17.6%(P＜O.01)，癥狀性腦出血分別為2.4%和0.2%，OR為9.85（P=0.008），由此可見，兩者的出血率相當。不良事件：癥狀性腦水腫發生率分別為6.9%和7.2%，無差別；其他不良反應亦無統計學差別。病死率：兩組分別為7.7%和8.4%(P=0.68)，也相當。該研究證實3-4.5 h 內應用 rt-PA靜脈溶栓治療是安全的，并且能夠改善患者的預后。同年，澳大利亞的發表EPITHET（Echoplanar Imaging Thrombolytic Evaluation Trial，EPITHET）研究，依據MRI所見不匹配而擴大溶栓時間窗。該研究共收集101例患者，NIHSS評分平均為13.85分，MRI所見不匹配者為86%。該研究分為2組，即溶栓組52例，對照組49例。所有病例均在發病3-6 h內治療，結果顯示：主要結局腦梗死體積變化兩組間無統計學差別，但次要指標顯示溶栓組血管再通多且功能恢復好。該研究結果提示：經治療，患者腦梗死的體積變化雖然無明顯差異，但應用rt-PA溶栓治療組的血管再通率較高，且血管再通能夠顯著改善患者的臨床結局。以上2個研究均提示將rt-PA靜脈溶栓時間延長至4.5小時是安全的、可行的。歐美國家卒中指南在2009年進行了更新，推薦將rt-PA靜脈溶栓治療時間窗延長至4.5 h。由于治療時間窗的延長，缺血性腦卒中急性期的靜脈溶栓治療比例大大增加。

上述皆是發病時間明確的患者，而臨床工作中，也存在少部分患者，具體發病時間不詳。最常見的是醒后卒中，入睡前正常，醒后發現癥狀，如果按最后表現正常的時間為發病時間，就已超出溶栓治療時間窗。對于睡醒前3-4小時以內發病的患者，也許因此而錯過了靜脈溶栓治療。2018年德國漢堡大學艾本多夫醫學中心的G.Thomalla等在NEJM雜志上發表了“醒后卒中患者基于MRI溶栓安全性及有效性（Efficacy and Safety of MRIbased Thrombolysis in Wake-up Stroke，WAKE-UP）研究”，該研究認為對于醒后卒中患者，當MRI的DWI已經顯示為急性梗死，而液體衰減反轉恢復序列（fluid-attenuated inversion recovery，FLAIR）上的相應區域未發現異常信號，則可提示發病時間在4.5小時內，可給予rt-PA進行靜脈溶栓治療。該研究最終收集503個病例，分為rt-PA靜脈溶栓治療組和對照組，分別為254例和249例。通過比較兩組的90天良好預后（mRS 0-1分），得出結論：應用rt-PA靜脈溶栓組的患者90天預后良好的比例比未進行溶栓治療的對照組比例更高（53.3% vs 41.8%，P=0.02），統計學分析中校正后OR=1.61（95%CI 1.09-2.36）。就出血風險而言，與對照組相比，溶栓組的出血風險相對較高（4.0% vs 0.4%，P=0.03）。WAKE-UP研究證實了，對于發病時間不明確的急性缺血性卒中患者，急診行DWI檢查為缺血性病變，且FLAIR相應區域未顯示實質高信號，給予靜脈溶栓治療的臨床結局優于使用安慰劑，但給予靜脈溶栓治療的患者也需承擔相對較高的出血風險。

2019年在國際卒中大會(International Stroke Conference, ISC)上提交了一項“緊急神經功能缺損患者溶栓時間延長(Extending the Time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits,EXTEND)研究”，該研究表明發病后9 h內的缺血性卒中患者經CT灌注或MR灌注成像檢查，通過RAPID軟件分析處理顯示存在可挽救腦組織，應用rt-PA靜脈溶栓治療仍可能受益[3]。澳大利亞莫納什大學Ma表示,EXTEND是采用自動半暗帶成像技術，在擴展的時間窗內進行靜脈溶栓試驗，并第一次取得陽性結果。目前為止，國內指南均規定應用rt-PA進行急性缺血性腦卒中靜脈溶栓治療的用藥時間不能超過卒中發病后4.5 h。然而,通過該研究團隊及其他人進行的影像學研究表明,可挽救腦組織可能一直存在到發病后24 h,對其進行溶栓治療有改善預后的可能。研究還發現，該試驗的癥狀性顱內出血率有所增高，但與其他溶栓試驗相比并無明顯差別，且與患者的病死率增高無關。

隨著各項研究的發表，溶栓時間窗不斷擴大。目前國內也有醫院在進行時間窗4.5-6 h內rt-PA靜脈溶栓病例的收集，我們期待進一步的研究結果。

2 靜脈溶栓藥物的藥理學特點及使用方法

《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》指出目前最主要的開通腦動脈的措施是靜脈溶栓，可選擇的藥物為尿激酶、rt-PA和替奈普酶(TNK-tPA)[4]。

尿激酶是一種酶蛋白，可從健康人的尿液中分離出來，也可以從人體腎組織培養中獲得。尿激酶可直接影響內源性纖維蛋白溶解系統，將纖溶酶原催化裂解為纖溶酶，纖溶酶通過降解纖維蛋白凝塊、降解血液循環中的纖維蛋白原、凝血因子Ⅴ、凝血因子Ⅷ等達到溶栓效果，尤其對新形成的血栓溶栓效果更好。除此之外，尿激酶還有抑制血小板聚集和預防血栓形成的功能。尿激酶在靜脈滴注人體后，體內纖溶酶活性明顯提高。進入體內的尿激酶經肝臟代謝，血漿半衰期≤20分鐘，一小部分尿激酶通過膽汁和尿液排出，所以對于肝功能受損的患者尿激酶半衰期可能會延長。纖溶酶活性在停藥數小時后即可恢復至原水平，但尿激酶降解產物的增加，以及尿激酶導致的血漿纖維蛋白原或纖維蛋白水平的降低，會持續作用12-24小時。尿激酶的使用劑量和給藥的時間與溶栓效果相密切相關。“急性缺血性腦卒中6 h內的尿激酶靜脈溶栓治療”是我國“九五”攻關課題，共分為兩階段。第1階段證實了國產尿激酶的安全性，確定了100-150萬IU為尿激酶使用劑量。第2階段證實應用150萬IU尿激酶治療效果優于100萬IU，且在嚴格掌握適應證的前提下，應用150萬IU尿激酶靜脈溶栓治療相對比較安全[5]。根據《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》的要求，急性缺血性腦卒中在明確的發病6 h內，嚴格按照適應證、禁忌證的標準篩選患者，符合條件的給予尿激酶靜脈溶栓治療。使用方法：將尿激酶100-150萬IU，溶于生理鹽水100-200 ml，持續靜脈滴注30 min，用藥期間嚴密監護患者的血壓、NIHSS評分及其臨床表現，如出現高血壓、嚴重頭痛、惡心或嘔吐、神經功能惡化，立刻停止溶栓，及時行顱腦CT檢查[4]。

rt-PA是一種糖蛋白，能夠直接激活纖溶酶原，使其轉化為纖溶酶，使閉塞的血管再通。當靜脈應用rt-PA時，起初是無活性的。rt-PA與纖維蛋白相結合后即可激活，從而誘導纖溶酶原，使其轉化為纖溶酶，發揮降解纖維蛋白、溶解血栓的作用。對于發病3 h內和3-4.5 h缺血性腦卒中的患者，應嚴格按照指南推薦的適應證、禁忌證、相對禁忌證篩選出合適的患者，盡早靜脈給予rt-PA進行溶栓治療。使用方法：應用rt-PA 總劑量按照0.9 mg/kg計算，最大劑量不超過90 mg，先將在1 min內總量的l0%靜脈推注，余量持續靜脈滴注1 h，用藥開始至用藥24 h內嚴密監護患者血壓、神經功能等，具體監護指標同尿激酶。2016年在新英格蘭雜志上發表的一篇文章指出：針對亞洲人群，缺血性卒中發病4.5小時以內，應用0.6 mg/kg的rt-PA靜脈溶栓治療，與0.9 mg/kg的rt-PA治療療效相當（53.2% vs 51.2%），但癥狀性顱內出血的比例明顯降低（1.0% vs 2.1%）[6],可以降低病死率，但不降低致殘率，可結合患者的風險、病情等個體化因素作出決策[4]。

替奈普酶是組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）的一種多點變異體。相比于rt-PA，替奈普酶的半衰期更長，纖維蛋白的特異性增加了14倍，纖維蛋白的結合率明顯增加，血管再通更加迅速。實驗模型顯示替奈普酶比rt-PA的溶栓效力強3倍。可以單次進行靜脈注射給藥，操作簡單，給藥時間短，血管再通快，且對形成較久的血栓具有更強的溶解能力[7]。對于后續需要橋接取栓或介入治療的患者縮短寶貴的時間。《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》指出，替奈普酶（0.4 mg／kg）靜脈推注治療輕型卒中的有效性及安全性和rt-PA相似，但并不優于rt-PA。對于神經功能輕度損傷且不合并顱內大血管閉塞的患者，可以應用替奈普酶。同時，指南不推薦在臨床試驗以外使用除上述三種藥物之外的其他溶栓藥物[4]。