中藥干預與乳腺癌生存獲益相關性系統評價

李璇，劉宇飛，樊英怡，裴曉華

1 北京中醫藥大學第三附屬醫院 北京 100029

2 北京中醫藥大學房山醫院 北京 102400

乳腺癌是一種女性高發的惡性腫瘤，2018年全球數據表明，乳腺癌是導致患者死亡的第二大類癌癥，其比例占癌癥總死亡人數的11.6%[1]。我國數據顯示，2015年有429.2萬例乳腺癌新發病例，居女性惡性腫瘤發病率首位，約占全年腫瘤新發病例的15%[2]。現階段西醫對乳腺癌的輔助治療手段豐富，包括內分泌治療、化療、靶向治療等，但由于乳腺腫瘤具有異質性等特點，許多患者的治療效果不佳。因此，如何延長患者生存期仍是臨床醫生所面臨的問題。近年報道中藥輔助乳腺癌治療具有良好效果，本文歸納公開發表的有關中藥干預治療乳腺癌的文獻進行系統評價，為臨床應用提供參考。

資料與方法

1 文獻檢索

檢索 PubMed、Embase、Cochrane Library、CNKI、Wanfang Data以及VIP，搜集有關針灸治療CIPN的期刊文獻、學位論文及會議論文，檢索時間從建庫至2019年9月20日，檢索語言限定為中文和英文。中文檢索以“乳腺癌”“中醫”“中藥”為主題詞，以“生存率”“臨床”“隨機對照”等為自由詞檢索；英文檢索以“Breast Neoplasms”[Mesh]or “Medicine，Chinese Traditional”[Mesh]為主題詞，以“decoction”“survival rate”為自由詞檢索，檢索限定條件：“Randomized Controlled Trial”“humans”“clinical trial”。

2 文獻選擇

2.1 納入標準 ①研究類型：國內外公開發表的隨機對照實驗（RCT）；②研究對象：經病理學或影像學證實的乳腺癌患者，臨床分期不限；③干預措施：對照組干預措施為西醫常規治療（包括手術治療，放療，化療，內分泌治療，靶向治療等），試驗組干預措施為西醫常規治療聯合中藥治療；④結局指標：3、5年總生存率及無病生存率。

2.2 排除標準 ①無法獲取全文的文獻；②重復發表的文獻。

3 數據提取

由2名研究人員用同一自制的表格分別獨立進行數據提取，并最終核對、統一提取結果。意見不一致處，則通過研究小組討論加以判定。提取內容包括：研究的一般特征（第一作者、發表年份等）、研究對象信息（年齡、納入例數等）、干預措施（具體治療的藥物、給藥途徑、劑量、頻次、療程等）、結局指標。

4 偏倚風險評估

根據Cochrane手冊5.1.0針對RCT的偏倚風險評價工具進行評價。

5 統計學分析

運用RevMan 5.3軟件進行數據分析。二分類數據采用比數比（OR）與95%置信區間（CI）作為療效分析統計量。采用χ2檢驗分析各研究之間統計學異質性，無統計學異質性（P≥0.10，I2≤50%）時，采用固定效應模型；存在明顯統計學異質性（P<0.10，I2>50%）時，采用隨機效應模型。采用漏斗圖評估和檢測是否存在發表偏倚。

結 果

1 文獻篩選情況

根據檢索策略獲得相關文獻共774篇，剔除重復文獻后剩余598篇，通過閱讀題目及摘要初篩后剩余87篇，經過閱讀全文復篩后，最終納入16篇文獻。

2 納入文獻基本情況

納入的文獻中共包括2379例，其中試驗組1309例，對照組1070例。納入文獻的基本特征，見表1。

表1 納入文獻的基本特征

3 偏倚風險評估

納入的 16 項研究中，6 項研究[4，9，11，16-18]說明了隨機序列的產生方法；所有研究均未描述隨機化隱藏方法；所有研究均未描述雙盲法；2項研究[5，17]報告了失訪或退出病例；所有研究均無報告偏倚。

4 療效分析

4.1 5 年總生存率 5 項研究[9-11，13，15]報告了 5 年總生存率，Meta分析顯示，經異質性檢驗P=0.14，I2=42%，采用固定效應模型。合并OR=2.81，95%CI（1.96，4.04），對 總 體 效 應 進 行 假 設 檢 驗Z=5.60，P<0.00001，2組差異具有統計學意義。見圖1。

圖1 中藥干預對患者5年總生存率的meta分析

4.2 3 年總生存率 10 項研究[3，4，6，9，11-16]報 告 了 3年總生存率，Meta分析顯示，經異質性檢驗P=0.34，I2=11%，采用固定效應模型。合并OR=2.92，95%CI（2.12，4.01），對 總 體 效 應 進 行 假 設 檢 驗 Z=6.61，P<0.00001，2組差異具有統計學意義。見圖2。

圖2 中藥干預對患者3年總生存率的meta分析

4.3 5 年無病生存率 5 項研究[8，10，11，13，18]報告了 5年無病生存率，Meta分析顯示，經異質性檢驗P=0.94，I2=0%，采用固定效應模型。合并OR=1.97，95%CI（1.41，2.77），對 總 體 效 應 進 行 假 設 檢 驗 Z=3.93，P<0.0001，2組差異具有統計學意義。見圖3。

圖3 中藥干預對患者5年無病生存率的meta分析

4.4 3 年 無 病 生 存 率 7 項 研 究[3-6，11，13，17]報 告了3年無病生存率，Meta分析顯示，經異質性檢驗P=0.38，I2=6%，采用固定效應模型。合并OR=3.35，95%CI（2.41，4.67），對 總 體 效 應 進 行 假 設 檢 驗Z=7.17，P<0.00001，2組差異具有統計學意義。見圖4。

圖4 中藥干預對患者3年無病生存率的meta分析

5 發表偏倚評估

各結局指標中，報道3年總生存率的研究個數多于10項，進行發表偏倚評估，可見分布的對稱程度均較高，提示發表偏倚較小。見圖5。

圖5 納入研究漏斗圖

討 論

隨著我國居民生活行為方式、飲食習慣等改變，環境污染等危險因素的增加，我國女性乳腺癌發病率呈持續上升趨勢[19]，同時生存率也不容樂觀，數據顯示我國女性乳腺癌5年相對生存率為73.0%[20]，西醫干預手段也逐漸顯現了在乳腺癌治療上的局限性。中藥已被證實有著廣泛的抗腫瘤作用，機制包括抑制腫瘤細胞增殖[21]、誘導腫瘤細胞凋亡和自噬[22，23]、激活抗腫瘤免疫調節[24]、抑制腫瘤血管生成[25]等。在西醫現有治療手段的基礎上配合中藥治療，一定程度上可達到抑制腫瘤生長、預防復發轉移、延長生存期等目的。

本研究共納入16篇文獻，Meta分析結果表明，與單純西醫治療相比，中藥聯合西醫治療能較好提高乳腺癌患者3年、5年無病生存率及總生存率，證實了中藥在控制癌癥進程中的重要作用。文獻中試驗組選用的中藥劑型包括湯劑（圣和散、黃芪解毒湯等），注射液（消癌平、參附注射液），中成藥（西黃丸、健脾益腎顆粒）等，但以湯劑居多，因其便于對藥味及劑量加減應用，體現了中醫“辨證論治”治療理念指導下的靈活運用。本文研究結果的發表偏倚風險較小，一定程度增加了文章結論的真實性。

本研究仍存在一定局限性：①文獻中納入患者的臨床分期跨度較大；②納入研究所用中藥的治療周期差異明顯；③受西醫治療的影響，中藥在綜合治療中所起的療效仍難以量化。因此本研究Meta分析所得出的結論，仍需臨床進一步驗證和關注。