益腎疏肝法治療圍絕經期驚恐障礙臨床療效觀察*

劉鶴玢，宋玉娟，姚曉玲，周夢蘭，韓延華

1 廣東省深圳市龍華區中心醫院 廣東 深圳 518000

2 黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院 黑龍江 哈爾濱 151000

驚恐障礙（panic disorder， PD）是一種典型的心身疾病，主要特征為驚恐、呼吸急促、頭暈心悸、震顫汗出等癥狀反復發作，常伴瀕死感、失控感，具有預期焦慮和回避行為[1]。圍絕經期女性因特殊的生理心理特點成為本病的高發人群，嚴重影響其身心健康和生活質量[2]。現代醫學認為，神經系統中谷氨酸（Glutamic acid， Glu）和γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric， GABA）是維持大腦興奮/抑制最重要的神經遞質，二者參與介導大腦中90%以上的神經傳導。GABA含量減少導致Glu/GABA平衡失調可能是情志障礙發生的病理生理基礎[3]。神經解剖學研究發現，杏仁核、下丘腦、海馬等腦組織共同組成“恐懼環路”，該系統異常可能與驚恐障礙發生發展密切相關[4]。針對本病治療，現代醫學多采用激素替代療法、非激素藥物治療、認知行為治療等方法，但各存在諸多局限，如不良反應多、復發率高、易藥物依賴等[5-6]。因此，找尋有效的中醫藥防治方法具有十分重要的意義。本臨床研究旨在以中醫臟腑理論、西醫腦功能興奮/抑制理論為基礎，采用小樣本隨機對照方法，將西藥鹽酸舍曲林作為對照，觀察益腎疏肝法治療圍絕經期PD的臨床療效。

資料與方法

1 診斷標準

1.1 驚恐障礙診斷標準 參照《中國精神障礙分類與診斷標準》第3版[7]。圍絕經期定義標準[8]：指女性絕經前后的一段時期。從開始出現卵巢功能衰退征兆起，至最后一次月經后1年。

1.2 中醫診斷標準 參照《中醫內科學》、《中醫婦科學》、《中藥新藥臨床研究指導原則》制定：月經不調或閉經，烘熱汗出，腰膝酸軟，頭暈耳鳴，或伴天旋地轉感，緊張、易受驚嚇，心中悸動不安，胸悶，甚則呼吸困難，舌質淡紅，苔薄少，脈沉細無力或弦細數。

2 納入、排除標準

2.1 納入標準 ①符合診斷標準；②年齡40～60歲女性；③自愿加入并簽署知情同意書。

2.2 排除標準 ①合并其他精神障礙或軀體形式障礙繼發PD；②合并軀體疾病，如癲癇、甲亢、自發性低血糖等繼發PD；③合并嚴重心肝腎功能不全，或惡性腫瘤者；④近半年內使用過抗精神病藥、抗抑郁藥、性激素類藥物；⑤近一年有酒精、藥品濫用史或依賴史；⑥妊娠或哺乳期女性。

3 一般資料

選取2017年5月至2019年5月在深圳市龍華區中心醫院中醫科門診就診的 70例圍絕經期PD患者，采用簡單隨機數字法[9]， 中藥組35例，西藥組35例，治療后，中藥組 HAMA、PDSS、PASS、Kuppermann評分較治療前均明顯下降，差異具有顯著統計學意義（P<0.01）。

4 方法

3.1 中藥組 予益腎疏肝方（五味子、石菖蒲、枳實各12g，枸杞子、龍齒、茯神、珍珠母、白芍各20 g，山藥、益智仁、遠志、合歡皮各15g，郁金10g，炙甘草6g）。1劑/d早晚兩次分服，治療3個月。治療期間脫落5例。

3.2 西藥組 予鹽酸舍曲林片（商品名：左洛復，瑞輝制藥有限公司生產），50mg，1次/d口服，根據病情逐漸遞增或遞減，劑量范圍50～150mg/d，治療 3個月。治療期間脫落5例。

6 觀察指標

分別于療程開始與結束當日，對病人進行量表評分及各項觀察指標檢測。具體包括：臨床癥狀及生活質量評估：絕經期癥狀Kuppermann評分、驚恐障礙嚴重度量表（Panic Disorder Severity Scale， PDSS）、驚恐相關癥狀量表（Panic-Associated Symptom Scale，PASS）、漢密爾頓焦慮量表（Hamilton Anxiety Scale，HAMA）評分；應用電化學發光免疫學法檢測血清性激素E2、FSH、LH水平；應用高效液相色譜熒光法測定血清神經遞質GABA、Glu水平。

7 統計學方法

定量指標采用均數±標準差描述。兩組對比分析，定性資料釆用χ2檢驗；定量資料用t檢驗。所有數據均采用SPSS 21.0進行分析，P<0.05認為有統計學差異，P<0.01認為有明顯統計學差異。

結 果

1 2組治療前后 HAMA、PDSS、PASS、Kuppermann評分比較

治療后，兩組患者HAMA總分及各癥狀評分較同組治療前均明顯下降，差異具有顯著統計學意義（P<0.01）。中藥組HAMA總分較西藥組明顯下降，差異具有顯著統計學意義（P<0.01）；中藥組患者緊張、失眠、認知障礙、心血管系統、胃腸道、生殖泌尿系統、植物神經癥狀、會談時行為表現得分均較西藥組明顯降低，差異具有顯著統計學意義（P<0.01）；中藥組患者害怕、感覺系統癥狀得分均較西藥組降低，差異具有統計學意義（P<0.05）。見表1。

表1 2組治療前后HAMA評分比較（）

表1 2組治療前后HAMA評分比較（）

注：組內治療前后比較，△P<0.05，△△P<0.01 兩組治療后比較 *P<0.05，**P<0.01。

癥狀 中藥組西藥組治療前 治療后 治療前 治療后1.焦慮心境 2.50±0.62 1.57±0.62△△ 2.53±0.72 1.87±0.62△△2.緊張 2.57±0.56 1.60±0.49△△** 2.60±0.55 1.97±0.31△△3.害怕 2.20±0.54 1.37±0.55△△* 2.26±0.51 1.67±0.47△△4.失眠 1.30±0.53 0.53±0.49△△** 1.33±0.59 0.87±0.43△△5.認知障礙 1.67±0.75 0.90±0.39△△** 1.63±0.66 1.33±0.59△△6.抑郁心境 1.37±0.75 0.63±0.60△△ 1.33±0.75 0.77±0.62△△7.肌肉系統 1.40±0.76 0.70±0.53△△ 1.47±0.85 0.87±0.62△△8.感覺系統 2.07±0.63 1.13±0.62△△* 2.07±0.57 1.47±0.56△△9.心血管系統 2.17±0.69 1.33±0.69△△** 2.10±0.54 1.80±0.48△△10.呼吸系統 1.97±0.55 1.30±0.53△△ 1.93±0.68 1.57±0.49△△11.胃腸道 1.97±0.55 0.93±0.51△△** 1.77±0.42 1.43±0.56△△12.生殖泌尿系統 1.13±0.67 0.43±0.56△△** 1.20±0.65 0.97±0.55△△13.植物神經癥狀 2.17±0.52 1.20±0.54△△** 2.13±0.43 1.73±0.44△△14.會談時行為表現 1.47±0.49 0.50±0.50△△** 1.50±0.56 1.03±0.55△△HAMA 總分 25.77±2.5 14.13±1.84△△** 25.83±2.00 19.30±1.99△△

治療后，兩組患者 PDSS、PASS、Kuppermann評分較同組治療前均明顯下降，差異具有顯著統計學意義（P<0.01）。中藥組患者 PDSS、PASS、Kuppermann評分均明顯低于西藥組，差異具有顯著統計學意義（P<0.01）。見表 2、表 3。

表2 2組治療前后PDSS、PASS評分比較（）

表2 2組治療前后PDSS、PASS評分比較（）

注：組內治療前后比較，△P<0.05，△△P<0.01 兩組治療后比較 *P<0.05，**P<0.01。

PDSS治療前 治療后 治療前 治療后中藥組 15.10±3.22 8.70±2.72△△** 14.03±3.22 7.03±2.75△△**西藥組 14.73±3.34 11.27±3.36△△ 14.07±3.21 10.83±3.22△△組別 PASS

表3 2組治療前后Kuppermann評分比較（）

表3 2組治療前后Kuppermann評分比較（）

組內治療前后比較，△P<0.05，△△P<0.01 兩組治療后比較，*P<0.05，**P<0.01。

組別 治療前 治療后中藥組 40.17±10.04 28.90±9.02△△*西藥組 39.20±7.76 33.37±7.64△△

2 兩組治療前后血清性激素水平比較

治療后，兩組血清E2水平均高于同組治療前，FSH、LH水平均低于同組治療前，差異具有顯著統計學意義（P<0.01）。中藥組E2水平均明顯高于西藥組，FSH、LH均明顯低于西藥組，差異具有顯著統計學意義（P<0.01）。見表 4、表 5。

表4 2 組治療前后E2水平比較（pmol/L，）

表4 2 組治療前后E2水平比較（pmol/L，）

組內治療前后比較，△P<0.05 ，△△P<0.01 兩組治療后比較*P<0.05，**P<0.01。

組別 治療前 治療后中藥組 163.47±10.68 232.59±4.32△△**西藥組 163.56±9.21 189.84±6.13△△

表5 2組治療前后FSH、LH水平比較（U/L，）

表5 2組治療前后FSH、LH水平比較（U/L，）

組內治療前后比較，△P<0.05，△△P<0.01兩組治療后比較*P<0.05，**P<0.01。

組別 FSH LH治療前 治療后 治療前 治療后中藥組 81.04±5.01 56.19±3.85△△** 48.21±6.76 35.12±7.38△△**西藥組 81.57±4.64 71.10±3.60△△ 47.93±4.61 43.70±5.29

3 治療前后血清神經遞質水平比較

治療后，兩組血清GABA水平均高于同組治療前，Glu水平均低于同組治療前，差異具有顯著統計學意義（P<0.01）。中藥組GABA水平明顯高于西藥組，Glu水平明顯低于西藥組，差異具有顯著統計學差異（P<0.01）。見表6.

表6 2組治療前后血清Glu、GABA水平比較（ （umol/L，）

表6 2組治療前后血清Glu、GABA水平比較（ （umol/L，）

組內治療前后比較，△P<0.05 ，△△P<0.01 兩組治療后比較 *P<0.05，**P<0.01。

GABA治療前 治療后 治療前 治療后中藥組 78.58±5.92 55.01±5.00△△** 70.89±5.72 81.91±3.66△△**西藥組 78.37±6.06 63.72±5.42△△ 69.46±4.43 76.77±3.94△△組別 Glu

討 論

現代醫學認為，雌激素具有調節女性生殖內分泌、調控情緒認知、調節大腦神經傳導、影響神經遞質功能，通過一系列復雜的生理學、心理學機制，影響中樞神經系統，雌激素受體基因轉錄也有助于調節情緒行為變化[10]。雌激素在與情緒認知密切相關的腦區（杏仁核、海馬等）發揮作用，從而影響神經遞質產生及其效能發揮[11-12]。雌激素缺乏與腦功能之間的關系已受到普遍關注[13]。圍絕經期女性卵巢功能逐漸衰退，下丘腦-垂體-卵巢軸功能失調，雌激素合成分泌減少。大腦是雌激素重要靶器官，雌激素水平減少勢必直接影響神經元功能發揮，導致大腦功能逐漸衰退，神經遞質活性下降，出現恐懼、焦慮等負性情緒[14-15]。與同期健康者比較，情志障礙者雌激素水平降低更為顯著[16]。由此可見，圍絕經期PD發生與卵巢功能衰退、雌激素水平低下導致大腦功能退化密切相關。

Glu/GABA分別為中樞神經系統中最重要的興奮/抑制氨基酸類神經遞質。二者平衡對于穩定中樞神經系統神經元結構、維持大腦神經細胞興奮/抑制平衡狀態發揮重要作用[17]。GABA通過GABA能通路包括GABA受體、GABA的合成代謝或Glu/GABA穩定發揮中樞興奮性神經元抑制作用產生鎮靜作用[18]。當平衡狀態被破壞時會出現焦慮、抑郁、恐懼等情緒障礙等精神類疾病的發生[19]。應激損傷發生時，HPA軸被過度激活，糖皮質激素水平顯著升高，Glu釋放含量增加，GABA水平明顯下降[20]。本研究以Glu/GABA這一角度作為切入點。結果發現：治療前，兩組患者抑制性神經遞質GABA均處于較低水平，GABA含量減少導致Glu/GABA平衡狀態被打破，Glu水平較高。治療后，兩組患者GABA水平較治療前明顯提高，而Glu水平較治療前明顯降低，且兩個指標水平變化均以中藥組更為顯著，說益腎疏肝法治療更有助于改善病情，調節Glu/GABA平衡之恢復。

祖國醫學認為，女子“七七”，腎精虧損，“腎通于腦”，腎腦失濟，腦髓漸空，髓海失于濡養，則出現精神及情志異常疾病。若恰值“天癸竭”之時，再遇驚恐，耗傷腎氣，使原本虧虛的腎氣與腎精更加不足，則神失所養，志無所用，意無所存。本病雖屬情志異常疾病，發病之根本在于腎精虧虛。

導師韓延華教授自擬“益腎疏肝方”，牢牢抓住“腎虛”之根本，調補腎之陰陽，益腎疏肝并重。重視心腎病機，予重鎮安神、養心安神、清心除煩，使心腎交通，心神安寧。膽虛則心神不安，膽怯則善驚易恐，故配伍入膽經藥物，使膽司其職。同時注意顧護“后天之本”“氣血生化之源”。該方配伍既強調重點，又各臟腑兼顧，所用藥物平和，無峻猛之劑，祛邪者不傷正，扶正者無留邪，滋陰者不寒涼，溫陽者無剛燥。在此基礎上，根據患者具體情況隨證加減：心煩、失眠者，加酸棗仁，以育陰潛陽，養血安神；烘熱汗出甚者，加生地黃、牡丹皮、浮小麥、金櫻子，以清熱涼血，養陰斂汗；頭暈耳鳴、腰膝酸軟者，酌加當歸、女貞子、鹿角膠、紫河車，以滋陰補腎，化生精血；胸脅不舒、善太息者，加香附、王不留行、通草，以疏肝解郁，通利沖任。

本研究結果證實，益腎疏肝法能夠有效緩解圍絕經期PD患者精神焦慮狀態，改善軀體不適癥狀，更大程度調節驚恐嚴重程度，提高患者生活質量與社會適應能力；有助于調節性激素合成與轉化，促進圍絕經期雌激素分泌，抑制促性腺激素水平，調節大腦神經元功能，恢復Glu/GABA之平衡。