130例三陽性乳腺癌的臨床病理特征及預后*

李玉龍，殷世明，彭德峰，陳春春，安程程，馬小開，朱金海，董慧明

(蚌埠醫學院第一附屬醫院甲乳外科，安徽蚌埠 233004)

在全世界范圍內的女性惡性腫瘤病人中，乳腺癌在新增病例和死亡病例中的比例均高居第一位[1]。在我國，乳腺癌在女性惡性腫瘤新增病例中的比例同樣高居第一位，在死亡病例中的比例居第二位，僅次于肺癌[2]。乳腺癌在對我國女性的健康造成巨大威脅的同時，也給我國醫療衛生系統帶來了巨大的經濟負擔。

乳腺癌并非單一的疾病，而是一種具有顯著異質性的惡性腫瘤。通過免疫組織化學檢測雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)、HER-2受體、Ki-67等的表達狀態，可將乳腺癌分為多種亞型。其中，有一類ER、PR、HER-2受體均為陽性的乳腺癌患者被稱為三陽性乳腺癌(triple-positive breast cancer,TPBC)。研究表明，TPBC與其他乳腺癌有著截然不同的生物學行為和臨床病理特征，包括腫瘤分級更高、體積更大、預后更差且更易侵襲[3-4]。研究還發現，TPBC患者對化療和激素治療反應較差，可能是因為HR和HER-2介導的兩條信號通路之間發生交叉作用，當化療或激素治療阻斷一條通路時，另一條通路會相應上調[5]。

近年來，對乳腺癌的研究逐年遞增，但有關TPBC的研究甚少，國內的相關報道更是十分稀少。本文旨在通過分析TPBC的臨床病理資料和預后情況，為TPBC的進一步研究和規范治療提供參考和依據。

1 對象與方法

1.1對象 收集在本院診斷和治療的乳腺癌病例信息,自2010年9月至2015年9月，共992例。其中TPBC患者共130例,對其臨床病理資料進行回顧性分析，并通過門診或電話隨訪的方式獲取患者的預后資料進行分析。

1.2ER、PR、HER-2的判定 以患者的免疫組織化學檢測報告為準,對ER和PR按下列標準進行界定:其中著色癌細胞占比小于1.0 %為陰,反之則為陽。并將PR為20.0 %陽性作為Luminal A型和Luminal B型的臨界值。HER-2結果0～+為陰,3+則為陽;2+者則需要參照熒光原位雜交(FISH)檢查結果,HER-2無擴增為陰,反之則為陽。

1.3乳腺癌的分子分型標準 根據ER、PR、HER-2和Ki-67的表達結果，將乳腺癌分為5種亞型：(1)Luminal A型：HER-2(-)，ER(+)，PR(+，且高表達)，Ki-67(低表達)；(2)Luminal B型：HER-2(-)，ER(+)，PR(-，或低表達)，Ki-67(高表達)；(3)三陰型：HER-2(-)，ER(-)，PR(-)，Ki-67(任何)；(4)HER-2陽性型：HER-2(+)，ER(-)或/和PR(-)，Ki-67(任何)；(5)TPBC型：HER-2(+)，ER(+)，PR(+)，Ki-67(任何)。

1.4隨訪 對所有病例采用電話訪問與門診復查相結合的辦法進行跟蹤記錄，截止于2019年4月5日，失訪或因其他原因死亡的病例不納入分析。

1.5統計學分析 應用SPSS 17.0統計軟件進行分析，采用n( %)進行描述性分析。

2 結果

2.1TPBC的一般特征 在992例乳腺癌患者中，TPBC患者130例，占所有患者的13.10 %；三陰型患者210例，占所有患者的21.17 %；Luminal A型患者316例，占所有患者的31.85 %；Luminal B型患者174例，占所有患者的17.54 %；HER-2陽性型患者162例，占所有患者的16.33 %。

對TPBC組130例患者的臨床資料進行分析，初診年齡25～93歲，中位數為49歲。大多數為超重/肥胖患者(BMI≥24)，共82例，占所有患者的63.08 %。合并慢性病的患者超過半數，共68例，占所有患者的52.31 %。其中最常見的慢性病為高血壓(33例，占25.38 %)、糖尿病(27例，占20.77 %)、心臟病(26例，占20.00 %)?；颊咦畛Ｒ姷氖自\癥狀為體檢或無意中觸及乳房腫塊(80例，占61.54 %)，而非疼痛(10例，占7.69 %)。見表1。

表1 TPBC的一般臨床特征

2.2TPBC的病理特征 TPBC患者中，病灶的位置以右側多見(75例，占57.69 %)，最常見的部位為外上象限(58例，占44.62 %)，其次為外下象限(29例，占22.31 %)、內上象限(22例，占16.92 %)、內下象限(14例，占10.77 %)、乳暈后方(7例，占5.38 %)。TPBC最常見病理學類型為浸潤性導管癌(104例，占80.00 %)，其中浸潤性導管癌合并導管原位癌成分的患者86例。腫瘤最大徑的中位數為2.7 cm。大部分患者的腫瘤分化程度較低，其中低分化73例，占56.15 %；中分化45例，占34.62 %；高分化9例，占6.92 %。腫瘤的組織學分級中，Ⅰ級70例，占53.85 %；Ⅱ級38例，占29.23 %；Ⅲ級14例，占10.77 %。術后病理表明，52例(占40.00 %)患者發現了同側腋窩淋巴結轉移，11例(占8.46 %)患者發現腫瘤侵犯皮膚。見表2。

表2 TPBC的病理特征

2.3TPBC的預后 在所有TPBC患者中，局部復發率為9.23 %(12例)，遠處轉移率為26.92 %(35例)。在發生遠處轉移的患者中，原發轉移患者為13例(占37.14 %)，繼發轉移患者為22例(占62.86 %)，最終13例(占37.14 %)患者死亡。最常見的轉移部位為骨(24例，占68.57 %)，其次為肺(18例，占51.43 %)、肝臟(13例，占37.14 %)、腦(9例，占25.71 %)。見表3。

表3 TPBC患者的預后

3 討論

乳腺癌并非單一的疾病，而是一種具有顯著異質性的惡性腫瘤。TPBC作為乳腺癌家族中的一部分，在腫瘤進展模式以及對靶向治療和內分泌治療的反應上與其他類型乳腺癌截然不同。與三陰型乳腺癌相比，TPBC患者的腫瘤體積更大、組織學級別更高、預后更差[3,6]。與HER-2陰性病人相比，未接受靶向治療的HER-2陽性病人預后更差。當乳腺癌患者HER-2和HR同時為陽性時，進行內分泌治療和靶向治療的時間順序仍有爭議[6-7]。

對TPBC患者進行全身治療時，抗HER-2分子靶向藥物和抗HR內分泌藥物的治療效果有待進一步研究。有報告指出，HER-2和HR均為陽性的患者在HER-2和HR分別介導的兩條信號傳導通路之間，于多個環節上相互交叉、相互作用。這會導致TPBC患者的腫瘤對分子靶向治療和內分泌治療產生抵抗和耐藥性[5]。

在我們的研究中，年齡>50歲的患者67例，占51.54 %；年齡≤50歲的患者63例，占48.46 %。Negi等[3]的分析表明，年齡>50歲的患者占所有TPBC患者的65.0 %，明顯高于本研究結果。這可能是因為隨著經濟和醫療技術的進步，我國居民對健康的重視程度和對體檢的接受程度明顯提高，使得患者能夠被更早的診斷和治療。

通過對13 264例乳腺癌患者的研究指出，TPBC占所有乳腺癌患者的18.2 %[8]。而另有學者的研究表明，TPBC占所有乳腺癌的比例在9.5 %～20.0 %[9-10]。我們共納入992例乳腺癌病例，其中TPBC 130例，占所有乳腺癌病例的13.10 %，與報告基本相符。

本研究發現，乳腺癌患者的首診癥狀與亞型無關，不同亞型之間表現相似。TPBC最常見的首診癥狀為乳腺腫塊而非疼痛，腫塊多在無意中或體檢時被發現。首診癥狀表現為乳腺腫塊的患者共80例，占61.54 %；而表現為疼痛的患者僅10例，占7.69 %。TPBC患者右側發病率高于左側，最常見的部位為外上象限，共58例，占44.62 %。有研究指出，不管是何種分子亞型乳腺癌，最常見的發病部位均為外上象限，且首診癥狀均以發現乳房腫塊為主[11]，與本研究結果相同。

我們的研究中，大多數為超重/肥胖患者(BMI≥24)，共82例，占所有患者的63.08 %，這與相關研究結果[12]相符。這提示我們，肥胖可能在TPBC的發生中發揮了作用。在TPBC患者中，合并慢性病的患者超過半數，共68例，占所有患者的52.31 %。其中最常見的慢性病為高血壓(33例，占25.38 %)、糖尿病(27例，占20.77 %)、心臟病(26例，占20.00 %)。Sharma等[13]人的研究結果表明，高血壓是TPBC最常見的并發癥，發生率為21.8 %，與本研究結果一致。但不能因此認為高血壓與TPBC的發病相關，仍有待進一步研究。

Kennecke H等[14]的研究表明，TPBC患者的遠處轉移率為27.4 %，高于其他亞型乳腺癌患者。在我們的研究中，TPBC局部復發率為9.23 %(12例)，遠處轉移率為26.92 %(35例)，與上述研究相符。在發生遠處轉移的患者中，原發轉移患者為13例(占37.14 %)，繼發轉移患者為22例(占62.86 %)，最終13例(占37.14 %)患者死亡。最常見的轉移部位為骨(24例，占68.57 %)，其次為肺(18例，占51.43 %)、肝臟(13例，占37.14 %)、腦(9例，占25.71 %)。有研究指出[15]，HR+陽性患者最常見的為骨轉移，而HR陰性患者最常見的為內臟轉移，與本研究結果相似。Ahmed等人[16]的研究表明，Luminal型乳腺癌易發生早期轉移，而TPBC發生遠處轉移的時間為15年。本研究中，TPBC發生遠處轉移的中位時間為26.2個月，與上述研究明顯不符。這提示我們應該進一步跟蹤研究TPBC的轉移情況。

綜上所述，TPBC患者發病年齡較低，容易發生遠處轉移，且轉移時間較早。由于HER-2和HR介導的兩條信號通路之間存在交叉作用，TPBC患者容易對靶向治療和內分泌治療產生耐藥性。對于TPBC的治療，需要引起研究者的重視，有待于更廣泛的研究去探索和發現。