閱讀障礙的生物學研究

孟紅霞

摘要：隨著科學技術的發(fā)展，發(fā)展性閱讀障礙的生理機制逐漸成為國內外研究者關注的焦點。本文介紹了發(fā)展性閱讀障礙的神經生理學研究以及遺傳機制研究，更重要的是，研究者提出了一種新的研究策略，即開展基因—神經影像學相結合的研究，以期更好地了解發(fā)展性閱讀障礙。

關鍵詞：發(fā)展性閱讀障礙;神經基礎，遺傳機制

閱讀是人類特有的一種認知技能，每個人都必須學會以極高的準確性和非凡的速度整合大量的大腦區(qū)域才能成為一名成功讀者。然而，對于大約5%～12%的人來說，學習閱讀是極其困難的，他們可能會被診斷為發(fā)展性閱讀障礙（以下簡稱閱讀障礙）。閱讀障礙是一種終身障礙，其特征是盡管個體有足夠的神經和感覺條件，有正常的智力，教育機會與其他個體沒有明顯差異，但其閱讀能力仍然顯著低于正常兒童。雖然目前還不十分清楚閱讀障礙的病因，但隨著認知神經科學和分子遺傳學研究技術的迅速發(fā)展，研究者越來越重視閱讀障礙的生物學基礎（即神經基礎和遺傳機制）。

一、閱讀障礙的神經生理學研究

研究者通常采用事件相關電位（ERPs）、功能核磁共振成像（fMRI）、功能性近紅外光學成像（fNIR）和正電子發(fā)射斷層掃描（PET）等技術考查閱讀障礙者的神經基礎。經過幾十年的研究發(fā)現：（1）大腦結構方面，閱讀障礙者的左右兩側大腦高度對稱，而正常讀者的大腦左、右兩半球通常明顯不對稱。（2）腦區(qū)激活方面，閱讀障礙者大腦的低激活模式似乎比過度活躍模式更為普遍，涉及顳基底葉、頂葉和額葉的神經回路更容易受損;顳頂葉和部分額葉中部區(qū)域為閱讀障礙者可能發(fā)生的大腦紊亂的靶點，額葉的其他區(qū)域和枕葉似乎與閱讀障礙無關。（3）大腦激活的時間進程方面，閱讀障礙者腦電波的潛伏期顯著長于正常讀者，振幅與正常讀者也存在一定差異。然而，由于研究技術的限制，目前閱讀障礙神經生理研究的結果之間還存在很多沖突。

二、閱讀障礙的遺傳機制研究

開展閱讀障礙遺傳基因研究可以確定和分離出與閱讀障礙有關的候選基因，從生理學的角度解釋基因編碼的蛋白質產物在正常讀者和閱讀障礙者中所起的作用，進而發(fā)展出減少不良基因影響的方法，對閱讀障礙者進行基因治療，提高閱讀障礙者的閱讀效率。家系法（family based）、病例—控制組法（case-control）和數量性狀關聯分析法（quantitative trait association）是研究閱讀障礙的遺傳機制時普遍采用的方法。研究者已經發(fā)現在8條不同的染色體上至少有9個閱讀障礙風險位點DYX1-DYX9被定位（分別是1p36-p34、2p16-p15、3p12-p13、6p22、6q13-16.2、11p15.5、15q21.3、18p11.2和Xq27.3），并且跨越這些區(qū)域的幾個基因被普遍認為可能是導致閱讀障礙的病因（即DYX1C1、DCDC2、KIAA0319、C2ORF3、MRPL19、ROBO1、FAM176A、NRSN1、KIAA0319L和FMR1）。然而，需要注意的是閱讀障礙的遺傳機制并非某一個基因，而是受多個基因共同影響，這就引出一系列問題，即閱讀障礙的多個候選易感基因之間存在怎樣的相互關系？每個基因對閱讀障礙的貢獻大小是否相同？如果不同，每個基因對閱讀障礙的貢獻大小分別是多少？多個基因之間的關系是否受種群因素的影響？上述問題將是未來研究者重點關注的方向。

三、閱讀障礙的基因—神經影像學研究

上述研究結果分別展示了神經影像學和分子遺傳學研究如何大大提高了人類對閱讀障礙機制的理解。盡管目前找到了一些閱讀障礙的候選易感基因以及大腦結構和功能的異常，然而還遠未全面了解閱讀障礙的根本原因。此外，神經影像學和分子遺傳學技術分別存在一定的缺陷：分子遺傳學研究主要關注閱讀障礙的臨床表型，使得目前的研究結果出現沖突，例如一些研究發(fā)現閱讀障礙候選基因的陰性結果;神經影像學技術為閱讀障礙提供了一個可行的中間表型，但由于前人采用了不一致的成像方式，導致研究者很難將現有的神經影像結果整合起來。因此，將神經影像學和分子遺傳學技術結合起來，可以測量基因型和大腦表型之間的聯系，這是一種將閱讀障礙候選基因與大腦結構和功能聯系起來的新策略。基因—神經影像學相結合的研究，主要集中在至少一個閱讀障礙候選基因和跨越這些基因的功能變異。目前，研究者已經開始將一些閱讀障礙的候選基因在正常人群中開展研究，提出一種跨學科、多層次的遺傳—神經影像學方法，深入了解閱讀障礙從基因到外部行為的通路。

前人采用結構磁共振成像技術發(fā)現，正常讀者的DYX1C1和KIAA0319基因與小腦上和下神經網絡、左側顳頂葉區(qū)的白質體積和左側眶額區(qū)的皮層厚度顯著相關[1]。有研究采用功能性磁共振成像技術發(fā)現KIAA0319基因與顳上溝功能激活的不對稱性相關，在完成與閱讀相關的任務時，與閱讀相關的大腦區(qū)域（即左前頂葉和右前頂葉）的激活程度存在個體差異[2]。此外，基因KIAA0319影響正常讀者和對照組的語言相關區(qū)域（即左側布洛卡-上/下頂葉網絡、左側維爾尼克-額葉-枕葉網絡和雙側維爾尼克-額葉-頂葉網絡）的功能連接。健康成人DCDC2基因的一個等位基因變異與皮質厚度和纖維束的個體差異有關，這種個體差異在閱讀和閱讀障礙的神經影像學研究（即左側顳內側回與角回和邊緣上回的連接，上縱束和胼胝體）中比較常見。一項功能性磁共振成像研究發(fā)現在閱讀任務中，DCDC2-READ1基因與左前下頂葉和右側枕外側顳回的大腦激活之間存在顯著的相關性，DCDC2d基因與左前下頂葉的激活之間存在名義上的（nominally）顯著相關性[3]。在語言加工任務中，正常讀者的CNTNAP2基因與布洛德曼區(qū)域7（BA7）、布洛德曼區(qū)域44（BA44）和布洛德曼區(qū)域21（BA21）的大腦結構連接性和大腦激活強度有關。

顯然，神經影像學技術可以很好地闡明遺傳變異在閱讀等復雜認知功能病因學中的作用。然而，由于腦磁共振研究結果的異質性，甚至有時是矛盾的結果，使得研究者還遠遠沒有完全了解人類大腦中“閱讀回路”的復雜性。實驗設計和數據分析方法是增加神經影像學研究復雜性和異質性的兩個重要因素。由于每種閱讀障礙的候選基因可能在不同的、特定的認知和感覺表型中造成個體不同的缺陷，因此將具有未知遺傳信息的被試納入研究可能會增強被試之間的異質性。雖然已經有研究采用基因—神經影像學結合的方法考察了閱讀障礙的遺傳機制，但是相關的研究數量和研究結果太少，使得研究者無法明確每個閱讀障礙候選易感基因的具體作用。

值得注意的是，一些技術原因可能會限制將分子遺傳學和神經影像學的研究結果整合在一起。在已有的19項基因—神經影像學結合研究中，其中10項研究采用了1.5T掃描儀，8項研究使用了3T掃描儀，1項研究使用了4T掃描儀。甚至有兩項研究采用了相似的采集協(xié)議，都利用基于體素的形態(tài)測量技術考察了大腦的灰質體積，但是只有部分結果相同。因此，未來研究需要采用更嚴謹的、先進的核磁共振成像擴散協(xié)議（即高場強磁體、多方向和b值）和更明確的具有某種特定遺傳特征的人群。此外，更復雜的基于擴散的技術，例如神經軸突定向擴散和密度成像技術（Neurite Orientation Dispersion and Density Imaging， NODDI）可以提供更具體的灰質和白質指標。神經軸突定向擴散和密度成像技術或其他精細技術的應用將有助于閱讀障礙的研究，有助于研究者進一步理清基因遺傳變異和大腦結構變化之間的關系。

迄今為止，閱讀障礙的基因—神經影像學相結合的研究僅在閱讀任務中考察閱讀障礙候選基因的影響，不考慮每個閱讀障礙候選基因可能產生的缺陷。此外，雖然基于任務的功能磁共振成像可能有助于通過相關性分析或線性回歸分析研究閱讀障礙候選基因對特定大腦功能的影響，但是靜息功能磁共振成像可能更適合研究基因對大腦功能的影響。值得注意的是，雖然采用基因—神經影像學相結合的方法研究閱讀障礙尚處于起步階段，但是該方法已經廣泛地應用于其他疾病的研究。例如，阿爾茨海默病神經成像計劃已經對1000名受試者進行了核磁共振和正電子發(fā)射斷層掃描采集，獲得了基因圖譜。隨著基因圖譜的建立，多中心采集協(xié)議和處理方法的標準化也有力地支持了該計劃的成功，但遺憾的是，這些在閱讀障礙的基因—神經影像學相結合的研究中仍然缺乏。

四、 結語

綜上所述，目前研究者通常分開考察閱讀障礙的神經機制和遺傳機制。但是由于技術的限制，神經機制研究和遺傳機制研究都存在一定的缺陷。在此基礎上，研究者提出可以將基因和神經影像學技術相結合，采用成像技術了解閱讀障礙候選易感基因的作用。目前采用基因—神經影像學技術相結合的研究數量還非常少，研究結果也存在異質性，因此未來還需要更新研究技術，更科學有效地探討閱讀障礙的生物學基礎，了解閱讀障礙的成因。此外，開展閱讀障礙生物學研究并不意味著閱讀障礙的影響因素只有生物因素，環(huán)境也是影響閱讀障礙的一個重要因素。環(huán)境如何影響閱讀障礙，尤其環(huán)境與生物因素是如何相互作用共同影響閱讀障礙的，還需要更進一步的研究。

參考文獻：

[1]Eicher J D et al.， 2016. Dyslexia and language impairment associated genetic markers influence cortical thickness and white matter in typically developing children[J]. Brain imaging and behavior，10（1）：272–282.

[2]Pinel P et al.， 2012. Genetic variants of FOXP2 and KIAA0319/TTRAP/THEM2 locus are associated with altered brain activation in distinct language-related regions[J]. The Journal of neuroscience： the official journal of the society for neuroscience，32（3）：817–825.

[3] Cope N et al.， 2012. Variants in the DYX2 locus are associated with altered brain activation in readingrelated brain regions in subjects with reading disability[J]. Neuroimage，63（1）：148–156.