白發病發病機制及中醫藥治療現狀*

竇金金，瑞 雪，張喜武

（1.黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫藥大學中醫藥研究院，黑龍江 哈爾濱 150040）

白發病是指非正常衰老情況下的頭發部分或全部變白，是困擾當代青、中年的重要疾病之一。流行病學顯示，在正常衰老中，白種人、非裔美國人和亞洲人開始白發的年齡分別為（34.0±9.6）歲、（43.9±10.3）歲和（37.5±2.5）歲[1]。但現階段白發的產生呈現出年輕化的趨勢。據悉，白種人在20歲之前，亞洲人在25歲之前，非洲人在30歲之前，頭發就會出現過早變白[2]。白發的出現不僅被認為是衰老、健康狀況不佳的征兆，還會對其社會心理和社會經濟產生極大影響。隨著人們健康認知及養生保健意識的提升，白發病治療已逐漸成為研究熱點。目前對因治療及染發作為應對白發病的主要方法，存在無法根治的弊端，并且染發劑還會誘發各種疾病，如接觸性皮炎、白血病、骨質疏松癥，甚至癌癥等，危害人體健康[3]。因此，需要研制治療白發病的針對性藥物，探索新的治療方式。中藥治療白發病歷史悠久，經驗頗豐，存在獨特治療優勢。筆者現就白發病的發病機制進行總結，綜述中藥治療白發病的作用及其作用機制的研究，為進一步研制烏發藥物及中醫藥防治白發病的深入探究提供理論基礎和科學依據。

1 發病機制

1.1 現代醫學 獨特的發色是由皮膚及毛囊黑素細胞產生的黑色素數量和類型變化的結果[4]。黑素細胞產生黑色素前體—阿皮黑素原（proopiomelanocortin，POMC）[5]。阿皮黑素原分泌生成α-黑素細胞刺激素（α-Melanocyte stimulating hormone，α-MSH）[6]。黑素細胞刺激素與刺鼠信號蛋白（agouti signaling protein，ASIP）分泌的黑色素1受體結合激活鳥苷酸結合蛋白（glutamine synthetase protein，Gs蛋白），隨后依次活化腺苷酸環化酶（adenylate cyclase，AC）、蛋白激酶A（protein kinase A，PKA），導致環磷腺苷效應元件結合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）磷酸化，最后激活小眼畸形相關轉錄因子（microphthalmia-associated transcription factor，MITF）調控表達黑色素生成相關基因，黑素細胞得以分化、增殖及存活[7-8]。黑色素的形成是酪氨酸酶（tyrosinase，TYR）、多巴異構酶（tyrosinase-related protein-2，TRP-2）及二羥基吲哚酸（2-Carboxy-5,6-Dihydroxyindole，DHICA）氧化酶等酶或單獨或協同作用的成果[9]。其中TRP-2可維持黑色素中酚的成分，TRP-1可氧化5,6-二羥基吲哚羧；TYR作為黑色素生成的最關鍵一環，其表達程度和活性大小直接限定黑色素生成的數量和速度[10-12]。黑色素的形成過程見圖1。

圖1 黑色素形成過程

基于黑色素形成過程，白發病十分復雜的發病機制可總結為生長因子與干細胞環境失常，相關蛋白的異常表達，信號通路的功能障礙，氧化應激反應的作用受限等多項機制導致的黑素細胞數量的減少或消失，黑素細胞功能減弱，關鍵限速酶—酪氨酸酶的活性降低進而使毛干中色素消失。此外，維生素及微量元素的缺乏，家族遺傳，以及某些系統疾病同樣會引起病理性白發。

1.1.1 TGF-β及干細胞環境失常 研究發現，轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）的高表達為黑素細胞干細胞（melanocyte stem cell，McSCs）周期性再生中靜息狀態的維持提供了保證[13]。它可以抑制MITF的轉錄，進而抑制其下游靶基因，維持McSCs的不成熟狀態；當McSCs中TGF-βⅡ受體表達受到抑制時，會引發McSCs異常增殖、分化，進而導致白發形成[13]。TGF-β還可與B淋巴細胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）蛋白共同維持McSCs的靜息狀態，避免干細胞凋亡，當敲除Bcl-2基因的小鼠注入抗TGF-β抗體后，白發停止產生，這說明TGF-β與Bcl-2的拮抗作用對維持McSCs的靜息狀態有著重要影響[13]。

龕細胞和特定的細胞外基質組成的干細胞龕，可以保證干細胞處于高增殖力狀態[14]。干細胞微環境還可維持干細胞數量，避免McSCs過度分化[15]。17a1型膠原（collagenⅩⅦ，Col17a1）為干細胞的生長及自我更新提供條件，缺乏Col17a1將造成頭發的變白及脫落，甚至還可導致毛囊萎縮[16]。中波紫外線（ultraviolet b，UVB）在一定程度上也可改變干細胞微環境，其結果是黑素細胞干細胞的過度分化，外在表現為白發的產生[17]。

1.1.2 相關蛋白的異常表達 蛋白質參與生命發展的各個階段，由毛發黑色素形成過程可見多種蛋白參與其中。相關蛋白的異常表達將導致黑色素生成障礙，進而引發白發病。（見表1）

表1 參與黑色素生成的相關蛋白

1.1.3 信號通路的功能障礙 信號通路的功能障礙將阻斷毛囊內黑色素的正常生成，進而引起白發病的產生。目前為止，cAMP依賴的信號通路、MAPKs信號通路及Wnt信號通路與黑色素的形成關系最為密切[36]。（見表2）

表2 參與黑色素生成的信號通路

此外，Notch信號通路與PI3K信號途徑也在一定程度上影響黑色素的生成。Notch信號通路參與毛囊初始形態發生及后期毛發周期循環，對細胞的增殖和分化、干細胞的自我更新和分化方向的調控及其靜息狀態的維持起重要作用[40]。當敲除小鼠RBP-J基因后，小鼠被毛呈現灰白色，黑素細胞數目明顯減少，表明Notch／RBP-J信號對黑素細胞干細胞的存活具有重要調控作用[40]。有研究發現，抑制PI3K信號途徑后，MITF在絲氨酸298位會發生磷酸化，通過促使TYR基因的轉錄，上調黑色素生成[41]；當PI3K信號途徑被激活，黑色素的生成會受到抑制[41-42]。

1.1.4 Bcl-2基因與氧化應激反應受限Bcl-2可通過調節毛發周期，促進黑素合成。在退行期Ⅱ期，McSCs持續表達Bcl-2，這說明McSCs在退行期及休止期能夠存活是Bcl-2起保護作用的結果[43]。當小鼠被敲除Bcl-2基因后，其毛發檢測中幾乎不存在黑色素，且標志黑色素合成的二羥苯丙氨酸呈陽性，進一步證明Bcl-2基因的缺失將導致McSCs凋亡，影響整個黑素合成過程[44]。

研究發現，過氧化氫酶和超氧化物歧化酶（SOD）水平的降低會增加人毛發黑素細胞中過氧化氫的積累，其增加會導致球黑素細胞功能失調和死亡[2]。與非有色頭發相比，有色頭發的過氧化氫酶活性表達增加，這表明氧化應激與毛發顏色復雜機理息息相關，但Bcl-2在保護McSCs對抗氧化應激損害的同時會被活性氧（ROS）破壞[45]。氧化應激隨年齡的增長或外界刺激的增多而增加，此時Bcl-2的表達會被下調和降解，失去對McSCs的保護作用，McSCs穩態的破壞則伴隨白發生成[44]。

1.1.5 維生素及礦物質缺失KAUR K等[2]發現維生素B12、生物素、葉酸、銅、鋅等對于毛囊早期生長期的穩定、色素沉著有著重要的影響。馬銘等[46]通過對收集到的過早白發病患者的臨床病例的研究，總結發現血清生物素、維生素B12及葉酸水平與過早白發病有一定的關系。由此可見，維生素及礦物質的缺失與白發病關系密切，但影響的具體作用機制，以及如何利用這一機制逆轉白發仍待研究。

1.1.6 其他 多項流行病學調查顯示部分白發存在明顯遺傳傾向，主要表現為常染色體顯性遺傳[47]。多種系統性疾病如白化病、甲狀腺功能減退等也表現為白發[48]。紫外線、吸煙、久坐不動的生活方式等外力作用同樣會加快頭發變白[45]，精神心理因素的影響如壓力，也會導致過早白發的產生[49]。

1.2 中醫 中醫對白發病的認識歷史悠久，在診療實踐中逐漸形成了較為完善的病因病機理論、辨證分型及治則治法，建立了較為有效的診療體系。

從表一中可以看出，N鎮黨員隊伍老齡化嚴重，50歲以下黨員占全鎮黨員的36.7%。全國范圍的黨員，在2015、2015、2017年50歲以下黨員占比都在總數50%以上。

1.2.1 肝腎不足《素問·六節藏象論篇》言：“腎者，主蟄，封藏之本，精之處也，其華在發”。《素問·上古天真論篇》中記載，發始白至發墜齒稿，終至發鬢頒白，乃肝腎不足逐漸加重所致：“三陽脈衰于上，面皆焦，發始白”，“陽氣腎陽衰竭于上，面焦，發鬢頒白”。《諸病源候論·毛發諸病候》指出：“腎氣弱，則骨髓枯竭，故發變白也”。腎藏精，肝藏血，肝腎不足則精血乏源，發失濡養則見白發。

1.2.2 氣血虧虛 《諸病源候論·毛發諸病候》論白發病之因，為氣血不榮，氣血虛，則腎氣弱，腎氣不足，則骨髓枯竭，發變白；足少陰之精血外養于發，血氣盛則潤黑，虛竭者則發黃。發為血余，而氣血互根互用，氣虛血弱則不能榮潤于發，發失榮養則色白。

1.2.3 陰虛血熱《儒門事親·目疾頭風出血最急說八》認為，年少而發早白，或白屑者，此乃血熱太過。肝藏血，肝者，木也，血熱而極，火多則水少，木反不榮，火至于頂，炎上之甚則耗傷陰血，故發早白也。《醫碥》繼承張從正“火多水少”之說，言明白發由來，乃陰虛陽亢之因。青壯年素體陰虛陽盛，易生火熱，耗傷陰血，血虛則燥熱生，毛發失于濡養而發白。

1.2.4 情志不遂《千金翼方》認為，發早白者，為憂愁所致，情志不遂，易損及心脾，心主血脈，脾主運化，氣血化生無源，運化失常，或氣滯血瘀，使發無所滋而白。煩勞內傷，思慮過度等情志不遂之狀，損心脾則截斷氣血化生之源，運化失常，可見發無所滋而白。

中醫學認為肝腎虧損，精血乏源，氣血或虛或滯不能濡養，血熱偏盛內煎陰血為白發病的病機，其中腎虛及氣血不榮不通為該病的主要病因，治宜補肝益腎、養血補氣、清熱涼血、疏肝解郁、補養心脾、活血[50]。

2 治療白發病的中藥及復方

中醫治療白發病歷史悠久，司富春等[51]通過對文獻中納入的證型、方劑、藥物進行頻數及聚類分析，總結得出治療白發有效方劑為七寶美髯丹、十全大補丸、草還丹、六味地黃丸、人參養榮湯、歸脾湯、越鞠丸、元精丹等；治療白發常用藥物為何首烏、當歸、熟地黃、生地黃、黑芝麻、枸杞子、墨旱蓮、菟絲子、女貞子、側柏葉、茯苓、白芍、川芎、桑葚、甘草等。中藥烏發的臨床應用中，以補陰藥和補血藥為主，配伍活血化瘀藥或清熱藥，其中使用頻數較高的前5位是分別是當歸、女貞子、墨旱蓮、何首烏、菟絲子[52]。基于上述常用中藥及復方進行檢索，現將近15年來有關治療白發病的中藥研究總結如下。

2.1 治療白發病的單味中藥 從古至今治療白發病的臨床實踐中，補虛類、活血類、清熱類等中藥可以通過補益氣血、調補肝腎、清熱涼血、調暢情志等方式達到良好的治療效果。現代醫學研究發現這些單味中藥的主要效用部位或有效成分對治療白發病確實療效較好，如何首烏中的二苯乙烯，丹參的乙醇提取物，女貞子中的酪醇等。

2.1.1 何首烏 何首烏為蓼科植物何首烏Polygonum multiflorumThunb.的干燥塊根。生何首烏具有解毒、截瘧、消癰、潤腸、通便的功效。制何首烏味苦、甘澀，性微溫，具有益精血、補肝腎、烏須發等功效，可通過刺激酪氨酸酶活性、促使黑素細胞繁殖和激活MITF等方式發揮治療白發病的作用。二苯乙烯苷作為制何首烏的主要成分，可誘導MITF激活，同時提高作為MITF重要轉錄因子之一的CREB的磷酸化表達能力，間接誘導TYR基因表達；激活p38MAPK信號途徑，刺激TYR和MITF二者的表達，最終通過增加黑色素合成量發揮抗白發作用[53-54]。吳瓊[55]研究發現小鼠B16F1黑素瘤細胞可在何首烏水提液的干預后，黑素合成增加、TYR活性升高、黑素細胞增殖能力提升，這提示何首烏水提物的烏發作用主要與基因層面上的激活MITF及TYR家族的基因表達，進而增強細胞內TYR活性有關。馮光遠等[56]圍繞氧化應激和TYR的激活兩方面展開研究，發現制何首烏水提物可激活酪氨酸酶mRNA的表達，同時二苯乙烯苷可通過保護細胞免受氧化反應損傷，認為這可能是制何首烏發揮烏發作用的要因。

2.1.2 黑芝麻 黑芝麻為脂麻科植物脂麻Sesamum indicumL.的干燥成熟種子。黑芝麻味甘，性平，具有補益肝腎精血、烏發、滑腸潤燥的功效，可通過激活TYR、MITF和調控信號通路促使黑素生成實現治療須發早白的目的。黑芝麻中主要含有芝麻素，芝麻素為烏發的主要物質基礎，其抗白發的作用機制與提高TYR活性和增強其在轉錄及翻譯水平的表達有關[53]。芝麻素還可通過調節p38MAPK信號通路，提升CREB磷酸化表達水平，以及持續激活MITF，刺激黑色素合成，發揮烏發功效[57]。此外，多項研究發現黑芝麻水提物可以增加黑色素合成量，進而發揮對抗白發的作用，其作用機制主要為激活TYR和增強MITF轉錄及翻譯表達[58-60]。

2.1.3 女貞子 女貞子為木犀科植物女貞Ligustrum lucidumAit.的干燥成熟果實。女貞子味甘苦，性涼，具有補肝腎、烏須發、明目的功效，可通過增加TYR活性、加強黑素合成相關基因表達和黑素生成實現烏發作用。孫宇等[61]研究發現女貞子醇提物可促進體外培養的人頭皮毛囊的生長，同時可促進黑素細胞c-kit受體蛋白和黑素細胞TYR mRNA的表達，黑色素的生成得以增加進而表現出烏發效果。李永偉等[62]發現女貞子提取物可提高細胞黑色素含量，促進TYR基因表達，發揮對抗白發作用。女貞子中的單體酪醇和齊墩果酸分別通過加強相關蛋白TRP-1的表達、提高TYR活性及影響黑素細胞的生物學活性而實現烏發作用[63-64]。

2.1.4 黃芩 黃芩為唇形科植物黃芩Scutellaria baicalensisGeorgi的干燥根。黃芩味苦，性寒，具有清熱瀉火、燥濕解毒等功效，可通過激活TYR活性而發揮烏發作用。黃芩的直接功效并未提示有烏發作用，但有研究發現，黃芩提取物可增強黑素形成能力，且呈濃度依賴性，提示黃芩提取物由提高TYR活性而間接表達烏發作用[65]。黃芩苷為黃芩的主要成分，羅增香等[66]用補骨脂素作為對照，發現黃芩苷可明顯促進黑素細胞生長，從而可能使白發轉黑，其機制則為TYR活性的激活。但也有研究發現，黃芩對細胞內TYR的活性呈抑制作用，當黃芩苷處于1 mg/mL的濃度時，細胞的增殖呈明顯抑制作用，同時對TYR活性的抑制也同樣顯著[67]。

此外，另有研究表明側柏葉[68-69]、補骨脂[70-71]、墨旱蓮[72]、丹參[73]、茵陳[74]、薄荷[75-77]、桑葚[78]、當歸[79]、熟地黃[80]、菟絲子[81-83]、赤芍[82]、骨碎補[81]、川芎[84]等中藥的有效成分或提取物（液）對白發病有較好的療效。（見表3）

表3 治療白發病的中藥及其作用機制

2.2 治療白發病的中藥復方 中藥復方是中醫診療的主要方式。胡嘉元等[85]綜述了七寶美髯丹、人參養榮湯、八珍湯等經典生發烏發方劑的現代臨床應用，提出中醫經典方劑防治白發、脫發的優勢在于系統辨證論治與現代醫學的結合。經研究證實許多經典方劑具有治療白發病的作用，如七寶美髯丹、六味地黃丸等。另外，部分中藥現代自擬方、經方加減復方制劑也具有烏發作用。

2.2.1 七寶美髯丹 七寶美髯丹方源《積善堂方》，由赤何首烏、白何首烏、枸杞子、赤茯苓、白茯苓、牛膝、菟絲子、當歸、補骨脂9味中藥組成，功效為補腎益肝、烏發、壯骨，是治療肝腎不足型白發病的經典方劑。七寶美髯丹可通過提升機體抗氧化能力及改變白發mtDNA異質性發揮烏發作用。張國欣等[86]應用隨機對照法將臨床上具有腎虛證候的150名老年患者納入觀察，經七寶美髯丹治療后，患者血漿內過氧化脂質含量降低，紅細胞內超氧化物歧化酶活性升高，血漿中雌二醇/睪酮比值降低。七寶美髯丹可降低自由基對機體損傷，提升人體抗氧化能力，調節機體內激素水平，具有延緩機體衰老能力，提示該機制為七寶美髯丹抗白發作用機制。另有研究發現七寶美髯丹還可通過減輕肝腎不足型老年白發mtDNA異質性來發揮烏發作用[87]。

2.2.2 二至丸 二至丸方源《醫方集解》，由女貞子、墨旱蓮組成，功效為滋陰、補肝腎，主治肝腎陰虛證，陰虛內熱型白發病可用此方。二至丸可從氧化應激水平發揮烏發作用。有研究發現二至丸可通過對黑素細胞內TYR活性的正向調節發揮烏發作用[88]。王浩等[89]對二至丸抗衰老作用的研究，發現二至丸能有效清除氧自由基，增強人體清除氧自由基的能力，即二至丸具有較理想的抗氧化功能，以此可用于治療白發病。單思等[90]應用網絡藥理學方法針對二至丸減緩衰老的分子網絡、作用路徑及靶點進行預測，并在蛋白水平對部分靶點進行實驗驗證，發現二至丸可能改善機體的炎癥狀態及假性缺氧微環境等，提示其抗白發作用可通過抗氧化機制實現。

2.2.3 六味地黃丸 六味地黃丸源自《小兒藥證直訣》，由熟地黃、山藥、山萸肉、牡丹皮、茯苓、澤瀉6味中藥組成，功效為滋補肝腎，主治肝腎陰虛證，可用于白發病之肝腎不足，陰虛偏盛證。六味地黃丸可通過促使黑素細胞增殖進而增加黑色素合成發揮抗白發作用。六味地黃丸在臨床上既用于治療色素脫失性疾病又被用于色素增加類疾病的治療，體現出對色素代謝的雙向調節。基于此，鄧燕等[91]研究不同濃度六味地黃丸含藥血清作用于黑色素代謝的機制，發現濃度與黑色素生成量呈負相關，推測六味地黃丸治療白發病的作用機制可能為刺激黑色素細胞的黑色素生成[91]。另有研究表明六味地黃丸對酪氨酸酶活性的影響同樣呈雙向調節，低濃度促進而高濃度抑制，提示六味地黃丸烏發作用機制或為激活酪氨酸酶活性[92]。

除上述中藥復方外，另有草還丹[93-94]、自擬白發烏發丸[95]、何桑2號[96]、六味地黃通絡方[97]、旱地烏發生發液[98]等中藥復方具有治療白發病的臨床效果，以及有烏發功效但相應機制有待研究的中藥復方。（見表4）

表4 治療白發病的中藥復方及其功效和作用機制/臨床療效

3 總結與展望

白發病現階段正呈現常見、高發趨勢。目前，現代醫學對白發病尚無針對性治療藥物[47]。依靠營養及染發方式應對白發病，不僅不能從根本上解決頭發早白的問題，且要承擔使用染料的風險，如發干損傷、過敏反應、誘發癌癥等[2]。即使有學者在研究一些系統性疾病時發現某些抗炎藥物、刺激黑色素形成的藥物、維生素、堆積在組織中的氯法齊明及卡托普利具有使白發轉黑的作用，但效果不穩定且作用機制尚不明確，同時以上藥物也并非治療白發病的專用藥[99]。

具有白發病治療作用的中藥和復方所含有效成分復雜，可對應白發病復雜的病理機制，為今后從中藥中研制具有針對性的烏發藥物提供可能。即便功效相同的中藥，其作用機制或靶點卻不盡相同；作用機制或靶點相同的中藥，其成分又各有差異。如制何首烏、女貞子、黑芝麻均有烏發功效，但其作用機制卻不相同。中藥復方中有效成分更加復雜，其治療作用呈現多途徑、多靶點的特點。如七寶美髯丹，既可改善氧化應激，又能從基因水平調控黑素生成，實現治療白發病的作用。

近年來，中藥在治療白發病方面已有一定研究進展，許多中藥及中藥復方在臨床使用及實驗室研究方面均表現出較好的療效。但中藥烏發的研究仍有許多需要深入和延續的方面。首先，盡管有許多中藥的烏發作用機制已被證實，但中藥復方的研究在許多方面存在空白，且研究深度仍不足，研究范圍局限，規范化的、國際認可的檢測標準和評價指標不夠豐富，具體有效成分分析不透徹，各成分對不同靶點的作用方式尚未可知。以上問題的解決將為從中藥中研制或提取具有烏發針對性的藥物，闡釋中藥逆轉白發的科學內涵提供基礎。其次，鑒于單味中藥和中藥復方均包含復雜的有效成分，其相互作用機制并不明晰，這將阻礙中藥逆轉白發的進一步研究和臨床運用。未來應更加明確中藥及其復方的活性成分（有效成分群），重視中藥有效成分及各味藥配伍后相互作用關系的探索。第三，要注重臨床驗證與藥理實驗的結合。臨床—實驗—臨床，為中藥研究的特點，藥理實驗以體內體外相結合的科研方式發揮現代藥理學研究的優勢，可較為全面地評價中藥烏發的作用機制；回歸臨床觀察前，動物模型及動物實驗的選擇還需與臨床病例盡可能相似，以便對藥物的作用機制、藥動、藥效展開細致研究和驗證。

目前，白發病發病機制的研究相對完善，現代醫學對于白發病產生機制的研究有助于從多角度理解白發的發生原理，從而提供科學的檢驗指標。相較尚無有效治療白發病的化學藥物而言，中藥及其復方的治療具有獨特優勢，擁有廣闊的研究及應用前景。