黃芩苷與黃芩素神經保護作用機制研究進展*

蘇 蕾，范有明

（1.湖北民族大學，湖北 恩施 445000；2.第三軍醫大學，重慶 400038；3.重慶市巴南區人民醫院，重慶 401320）

中樞神經系統疾病（central nervous system diseases，CNS）主要包括腦血管病、阿爾茨海默病、帕金森病、癲癇、抑郁癥、神經疼痛、脊髓損傷等疾病[1]。中樞神經損傷病因復雜，且神經軸索斷裂后不可再生，故修復及保護成為焦點。黃芩（Scutellaria Radix）來自唇形科植物黃芩（Scutellaria baicalensis Georgi）的干燥根，味苦，性寒，具有瀉火解毒、安胎止血、清熱燥濕的功效。黃芩的主要成分為黃酮類化合物，包括黃芩素（baicalein）、黃芩苷（baicalin）、漢黃芩苷（wogonoside）和漢黃芩素（wogonin）等[2]。并且黃芩內各成分的含量因地域不同而存在差異。其中湖北十堰地區黃芩藥材中黃芩苷含量最高，海南地區的黃芩素和漢黃芩素含量最高[3]。研究發現，黃芩素與黃芩苷可通過抗氧化應激、抗炎癥反應、抗神經細胞興奮性毒性和抑制神經細胞凋亡等多種機制對神經細胞起保護作用[4-5]，在腦血管病、神經退行性病變及其他中樞神經系統疾病方面表現出較明顯的預防和治療作用。筆者就黃芩苷與黃芩素對CNS的神經保護作用作以下綜述。

1 阿爾茨海默病

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是臨床常見的神經退行性疾病，包括認知障礙、精神異常等癥狀。目前全球已有4 400余萬例AD患者[6]。AD的最主要特征是由β-淀粉樣肽沉積的蛋白斑塊，即老年斑，以及tau蛋白過度磷酸化造成的神經元纖維纏結（neurofibrillary tangles）。這些蛋白纏結在大腦內堆積，引發細胞死亡[7]，導致AD的發生。藥理研究證明黃芩素和黃芩苷可通過多種途徑在AD體內外模型中改善學習和記憶能力。

周偉等[8]研究發現，黃芩苷可明顯減少HT22神經元的凋亡，降低TNF-α、IL-1β、p-NF-κB表達，抑制由Aβ25～35激活的IκBα/NF-κB通路，有效促進細胞的存活。肖彎等[9]觀察了黃芩苷對Aβ25～35誘導的小鼠記憶能力的改善作用，結果發現，黃芩苷可明顯增加LC-3和Beclin1的表達，并可能通過激活自噬清除毒性蛋白，提高記憶能力。曹惠敏等[10]研究發現黃芩苷能提高SOD的活性，抑制MDA生成，下調NF-κB水平，并能顯著增加核內Nrf2含量。王文瀟等[11]證實黃芩素可有效減輕Aβ1～40誘導的大鼠認知障礙，并可改變大腦皮質和海馬蛋白質的表達水平。另外，研究發現口服黃芩素可通過提高小鼠Akt的磷酸化水平，降低Aβ含量、GSK3β活性及BACE1活性[12]，發揮對小鼠的神經保護作用，從而提高記憶能力。黃芩苷、黃芩素治療AD的作用靶點和作用趨勢見表1。

表1 黃芩苷、黃芩素治療AD的作用靶點和作用趨勢

2 腦缺血/再灌注損傷

腦缺血是由于腦血管堵塞導致血流急劇減少引起的腦組織缺血缺氧性損傷，嚴重影響患者愈后，同時由于超高的致殘率，卻一直缺乏有效的治療手段而成為醫學界關注的焦點。研究表明，低溫聯合黃芩素可阻止Ca1區神經元Glur2蛋白及Mrna表達下調，減少腦缺血造成的神經損傷和凋亡[25]。

向燕等[26]考察了靜脈注射黃芩苷脂質體（BA-LP）對腦缺血再灌注損傷（I/R）模型大鼠的療效。結果顯示，BA-LP對I/R有明顯的神經保護作用，可有效升高SOD水平，降低LDH活性，從而減少缺血再灌注造成的神經損傷。趙婧鈺等[27]證實了黃芩苷可明顯上調SDF-1的表達，改善腦缺血再灌注后的神經損傷。張業昊等[28]證實了黃芩苷可有效抑制p-NF-κB的核內轉錄，改善I/R的神經功能，并能有效減少氧糖剝奪（OGD）損傷造成的炎癥因子釋放，通過抑制p-NF-κB、TLR4、MYD88的表達，發揮對腦神經的有效保護作用。薛磊等[29]研究發現黃芩苷可抑制AQP-1與AQP-4，減輕新生大鼠的神經損傷。高原雪等[30]研究發現黃芩苷、梔子苷可明顯增加IL-10、TGF-β的蛋白表達，減少IL-1β、TNF-α表達，促進腦神經的修復，減少缺血造成的細胞凋亡。劉錦林等[31]研究發現，黃芩苷可明顯升高血清孕酮，減少腦缺血造成的神經損傷。另外，研究表明當腦缺血再灌注后，腦組織中DNA發生斷裂，而在黃芩苷和柴胡皂苷干預后，DNA的損傷率可明顯降低，其機制可能為維持Th1/Th2細胞平衡發揮對I/R的神經保護作用[32]。黃芩苷、黃芩素治療腦缺血的作用靶點和作用趨勢見表2。

表2 黃芩苷、黃芩素治療腦缺血的作用靶點和作用趨勢

3 腦出血

腦出血是指非外傷性腦實質內血管破裂引起的出血，是臨床常見的危急重癥，具有高病死率和高致殘率的特點。目前，現代醫學對腦出血的治療多采用降血壓、脫水降顱壓、止血及血腫清除術等對癥治療，但療效及預后欠佳。

周慶博[47]研究發現，黃芩苷對腦出血后繼發腦水腫具有明顯的緩解作用，能通過抑制MMP-9、PAR-1、Caspase-3、NF-κB表達有效緩解水腫程度。趙艷梅[48]研究發現黃芩苷具有明顯抑制GAT-1表達和Caspase-3活化的作用，同時還可增加GABAAR和Bcl-2表達，抑制氧化應激損傷。另外，黃芩苷對于腦內EAA/IAA平衡的修復作用是多方面的，對于EAA的大量釋放，黃芩苷可以降低腦內Glu含量并增加谷氨酸轉運體-1（GLT-1）的表達[49]。研究[50]顯示，鐵死亡可以由兩類被稱為鐵死亡誘導劑（FIN）的小分子物質誘發。其中一類包括Ras蛋白、ST（Erastin）和谷氨酸反向轉運體（System Xc-）的抑制劑，另一類包括阻斷GSH合成以抑制GPX4功能的小分子化合物。黃芩苷雖然能通過影響GPX4表達來調控氧化應激，但對神經細胞“鐵死亡”及腦出血的影響尚不明確。上述推斷可作為探討黃芩苷在腦出血模型中防止神經細胞鐵死亡作用可能采取的研究設計思路。周慶博等[51]研究發現PAR-1高表達可導致細胞凋亡甚至引發腦水腫，黃芩苷可明顯降低PAR-1表達，減輕腦出血后水腫癥狀，修復神經細胞。

4 帕金森病

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）的病理特征為選擇性的黑質和紋狀體致密部多巴胺能神經元喪失，以及α-突觸核蛋白（α-synuclein）錯誤折疊形成路易小體，而當線粒體出現功能障礙、氧化應激過量時，即可誘發活性氧（ROS）產生，最終導致PD發生。研究發現，黃芩苷可有效抑制PD模型小鼠黑質區的酪氨酸羥化酶陽性細胞丟失，促進腦神經細胞的恢復[52]。吳紀凱等[53]研究證實黃芩苷可明顯提高帕金森病模型小鼠腦紋狀體DA、抗氧化物質GSH水平，降低GSHPx、MDA水平，減輕帕金森病模型小鼠的腦損傷。研究表明，黃芩苷可通過有效抑制鐵積聚、調節鐵轉運蛋白DMT1、降低氧化應激FP1的表達，保護魚藤酮帕金森病大鼠的腦神經[54]。黃芩苷、黃芩素治療PD的作用靶點和作用趨勢見表3。

表3 黃芩苷、黃芩素治療PD的作用靶點和作用趨勢

5 癲 癇

癲癇是臨床常見的疑難雜癥，目前臨床常用的抗癲癇藥物療效欠佳，且不良反應較多。劉書寧等[60]觀察了黃芩對癲癇大鼠學習和記憶的影響，發現黃芩中、高劑量組大鼠的錯誤回避次數少于模型組，而穿越平臺的次數多于模型組，黃芩高劑量組大鼠GluR1表達有明顯降低的趨勢，可有效緩解戊四氮引發的驚厥。研究發現，黃芩聯合大黃可有效延長癲癇發作的潛伏期，減少海馬內膠質纖維酸性蛋白陽性細胞數量和降低NKCC1蛋白的表達,抑制腦損傷早期癲癇的發生[61]。研究[62]表明，癲癇可導致神經細胞自噬活性降低，而黃芩苷可有效逆轉該病理狀態，能通過PI3-K/Akt/mTOR通路上調海馬自噬的活性，促進腦神經細胞的恢復。

6 抑郁癥

抑郁癥是臨床常見疾病，發病率呈逐年上升趨勢，其發病機制與腦內的結構與功能變化密切相關，但具體機制尚不明確。有研究表明，黃芩具有快速抗抑郁作用。YU H Y等[63]研究發現，黃芩苷可通過上調AMPA受體的表達，抑制CUMS大鼠神經細胞的凋亡，修復慢性輕度應激（CUMS）抑郁模型大鼠的腦神經，發揮抗抑郁作用。王越等[64]研究發現黃芩苷能誘導抑郁模型大鼠海馬內神經生長因子的表達，有效緩解下丘腦-腺垂體-腎上腺軸的紊亂，通過調節神經生長因子表達，以及調節腦、垂體、腺軸的平衡，發揮潛在的抗抑郁作用。

7 總結與展望

黃酮類化合物作為高效而天然的神經保護劑，在臨床中應用廣泛且不良反應較低。黃芩苷和黃芩素作為黃酮類化合物中的主要成分，在神經保護類藥物的研究中發揮了重要作用。大量體內外實驗研究證實，黃芩苷與黃芩素對腦缺血再灌注損傷、腦出血、阿爾茨海默病、帕金森病、癲癇及抑郁癥等疾病具有明顯的神經保護作用。但到目前為止，在中樞神經系統疾病和神經保護藥物的研究方面還存在一些問題有待探究：（1）由于AD和PD病因復雜，與遺傳、腦病等因素密切相關，致病機制方面有待更精確研究。黃芩素對AD和PD的研究較多，但基因層面的相關機制研究較少，而基因的表達與黃芩素的內在作用機制密不可分，后續可從黃芩素與其他致病基因之間的關系上展開研究，為中樞神經系統疾病的治療提供更多的思路。（2）黃芩苷對腦缺血及再灌注損傷的神經保護機制研究較多，但多屬于推測的范疇，有待更精確探究。更重要的是，實驗研究中多用青年大鼠大腦中動脈堵塞造模，而臨床中患者多兼高血壓、高血糖等疾病，而此類疾病能降低藥物對神經的保護作用。因此，動物及細胞模型的制作需進一步優化，即在充分模擬臨床疾病基礎上研究黃芩有效成分對腦缺血的保護作用機制，對臨床更有價值。（3）已有研究表明黃芩苷與黃芩素在鎮痛、抗癲癇、抗抑郁等方面也顯示出重要作用，但研究報道相對較少，特別是抗抑郁作用的機制研究，可以成為未來研究的另一大突破口。（4）多項研究證明黃芩苷與黃芩素具有神經保護作用，但其最佳使用劑量范圍有待精確，應該進一步探究其發揮神經保護作用的最佳劑量、最佳時間和黃芩活性成分發生協同作用的可能性。另外，需要毒理研究進一步證實黃芩及各成分的安全性。（5）機制研究中所觀察的靶點蛋白或信號通路較為單一，黃芩苷與黃芩素具體通過哪些信號通路保護腦神經尚未明確，建議加強探索信號通路在神經保護中所發揮的作用。