三補方治療遺忘型輕度認知功能障礙脾腎兩虛證的臨床觀察*

王小菊，樸美虹，王智賢，盛 望，李 騰，胡國恒，王行寬，劉柏炎

（1.湖南中醫藥大學第一附屬醫院，湖南 長沙 410007；2.湖南中醫藥大學，湖南 長沙 410208；3.瀏陽市中醫醫院，湖南 瀏陽 410300）

隨著社會高速發展，人們經濟和生活水平日益提高，壽命不斷延長，人口老齡化已是人類社會所共同面臨的人口發展趨勢。人體很多組織器官功能和形態都會出現不同程度的增齡性衰退，其中又以大腦退行性病變占主導地位。目前以記憶缺陷為主要特征的認知功能障礙已成為挑戰人類健康和生活質量的主要因素[1]。

輕度認知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI）[2]是指記憶力或其他認知功能進行性減退，但尚未對日常生活能力造成影響，且尚未診斷為癡呆的一種癥狀性診斷疾病，是介于正常認知功能和癡呆早期階段的潛在轉化狀態。在我國，MCI的發病人群主要以60歲及以上的中老年群體為主，其發病率約為14.71%[3]，最終發展為癡呆的比例高達20%～40%。其中，遺忘型MCI（amnestic MCI，aMCI）是老年MCI患者最常見的類型之一，以記憶受損為主要臨床表現[4]。因此，關注老年群體，及早對患有aMCI的老年患者進行積極有效的干預，延緩其發病進程，預防癡呆的發生，具有較大的臨床意義。aMCI屬中醫學“健忘”“呆病”等范疇，多由脾腎不足，氣血乏源，髓?？仗摚X神失養所致。三補方為劉柏炎教授自擬方，由枸杞子、黃芪、茯苓組成，具有滋腎益精、補氣健脾之效，治療aMCI患者有較好療效。本研究旨在觀察三補方治療aMCI脾腎兩虛證患者的臨床療效，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標準

1.1.1 西醫診斷標準 參照歐洲阿爾茨海默病協會輕度認知損害工作組[5]和《2018中國癡呆與認知障礙診治指南（五）：輕度認知障礙的診斷與治療》[2]制定aMCI的西醫診斷標準。（1）患者或知情者報告，或有經驗的臨床醫師發現認知的損害；（2）患者或知情者報告，患者的認知功能在過去1年中出現衰退；（3）存在多個認知功能損害的客觀證據（來自認知測驗）；（4）復雜的工具性日常能力可以有輕微損害，但保持獨立的日常生活能力；（5）無癡呆。

1.1.2 中醫診斷標準 參照《輕度認知損害臨床研究指導原則（草案）》[6]制定aMCI的中醫診斷標準，根據中醫證候評分判定。腰酸（3分），腰酸腿軟（4分），腰脊酸痛（5分）；耳鳴如蟬（2分），耳聾（3分），耳輪萎枯或發涼（4分）；大便溏或初硬后溏（2分），小便失禁（3分），二便失禁（4分）；手足不溫或發涼（1分），畏寒（2分）；發脫（1分），齒動（2分），齒脫（3分）；尿后余瀝（2分），夜尿頻多（3分）；性功能減退（1分），陽痿（2分）；舌尖紅（1分），舌淡（2分），舌淡、舌邊有齒痕（3分）；苔薄白（1分），苔薄白膩（2分），苔白而水滑（3分）；脈弱或無力（1分）?？偡?0分，≥7分則診斷為aMCI脾腎兩虛證。

1.2 納入標準（1）符合aMCI的西醫診斷標準。（2）符合aMCI脾腎兩虛證的中醫診斷標準。（3）年齡60～85歲。（4）入組前12個月內頭顱CT或MRI檢查無感染、腦梗死或腦出血及其他局灶性損傷證據。允許非關鍵腦區1個腔隙性腦梗死，該梗死區域被認定不影響認知功能，受試者也無相關臨床癥狀。（5）簡易精神狀況檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）評分：18～27分，將受試者按不同文化程度劃分，小學以下18～21分，小學程度21～24分，初中及以上程度25～27分。（6）蒙特利爾認知測驗（montrealcognitive assessment，MoCA）評分：19～25分。（7）臨床癡呆評定量表（clinical dementia rating scale，CDR）評分：0.5分。（8）日常生活能力量表（activities of daily living，ADL）評分：14～22分。（9）全面衰退量表（global deterioration scale，GDS）評分：2～3級。（10）WMS-IV總記憶商量表評分：＜常模1.5個標準差。（11）自愿參與面對面調查研究，并簽署相關知情同意書。

1.3 排除標準（1）曾患有嚴重的心腦血管疾病、呼吸系統疾病，肝腎功能不全，可引起腦功能障礙的神經系統疾病，精神疾病，內分泌疾病，血液系統疾病，感染性疾病，癌癥等，或由于其他原因已在生命終末期者；（2）過去1年內，顱腦CT或MRI檢查提示有腦梗死、腦出血等局灶性損傷證據；（3）過去3個月內有急性疾病史，過去6個月內確定為酒精或藥物性依賴者；（4）過去1個月內，服用膽堿酯酶抑制劑、銀杏葉提取物等影響本研究療效評價，或與本研究藥物成分相似的藥物者；（5）因主觀或客觀因素無法完成篩查者，或不愿參與及配合篩查者；（6）對本研究藥物成分過敏者；（7）經研究者判定不宜納入本研究的其他情況。

1.4 脫落標準（1）因主觀或客觀因素無法完成本研究者；（2）研究過程中不予配合，或自行退出者。

1.5 剔除標準 （1）研究過程中未按要求用藥、復診者；（2）研究資料、觀察記錄不完整者；（3）不符合納入標準而被誤納入者。

1.6 研究對象 本研究患者為2019年1—12月在湖南中醫藥大學第一附屬醫院門診就診的aMCI脾腎兩虛證患者，共選取60例作為觀察對象，采用隨機數字表法將患者隨機分為治療組（三補方+多奈哌齊）和對照組（多奈哌齊），每組30例。本研究經湖南中醫藥大學第一附屬醫院倫理委員會批準（編號：HN-LL-LW2021-06），患者知情并簽署受試者知情同意書。

1.7 治療方法

1.7.1 對照組 予鹽酸多奈哌齊片（商品名：安理申，5 mg/片，衛材藥業有限公司），口服，1片/次，1次/d。1個月為1個療程，共3個療程。

1.7.2 治療組 在對照組用藥基礎上加用三補方，方藥組成：枸杞子15 g，黃芪15 g，茯苓10 g。藥材購自湖南中醫藥大學第一附屬醫院藥劑科。每劑中藥加水300 mL煎取藥液200 mL，早晚飯后各溫服1次，1劑/d。1個月為1個療程，共3個療程。

1.8 觀察指標（1）認知功能評估：采用MMSE、MoCA檢查表評價治療前、治療后患者認知能力的改變。MMSE檢查表由定向力、記憶力、注意力和計算力、回憶能力、語言能力5個項目，共11道題組成，每題回答正確計1分，錯誤或不知道計0分，最高分為30分。MoCA檢查表由視空間/執行功能、命名、記憶、注意力、語言、抽象能力、定向力7個項目組成。如果受教育年限≤12年則加1分，最高分為30分。（2）日常生活能力評估[7]：采用ADL量表評價治療前、治療后患者日常生活能力的改變。該量表共有14個項目，采用4級評分制，由輕到重分別計1分、2分、3分、4分，最低分為14分，最高分為56分，分值越低表明日常生活能力越好。（3）中醫證候評分[6]：采用中醫證候量表評價治療前、治療后患者中醫證候。該量表共有10個項目組成（同“1.1.2”），根據患者情況，記錄各項的最高得分，沒有的信息項目記0分，證候評分最高分為30分。（4）血清學指標：檢測患者治療前、治療后血清丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px），評價患者機體氧化-抗氧化系統功能的變化。（5）不良反應：分別檢測治療前、治療后患者的血常規、尿常規、糞便常規、肝功能、腎功能、血壓、心電圖，并記錄相應不良事件。

1.9 療效標準

1.9.1 認知功能療效標準 根據歐洲阿爾茨海默病協會輕度認知損害工作組[5]和《2018中國癡呆與認知障礙診治指南（五）：輕度認知障礙的診斷與治療》[2]制定的相關標準擬定。以MoCA評分的增加率進行評估，MoCA評分增加率=[（治療后評分-治療前評分）/治療前評分]×100%。顯效：MoCA評分增加率＞20%；有效：MoCA評分增加率為12%～20%；無效：MoCA評分增加率＜12%。

1.9.2 中醫證候療效標準 根據《輕度認知損害臨床研究指導原則（草案）》[6]結合《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[8]擬定。以中醫證候評分的減少率進行評估，中醫證候評分減少率=[（治療前評分-治療后評分）/治療前評分]×100%。顯效：中醫證候評分減少率＞70%；有效：中醫證候評分減少率為30%～70%；無效：中醫證候評分減少率＜30%。

1.10 統計學方法 使用SPSS 23.0軟件對數據進行統計學分析。計量資料，首先對各組數據進行正態分布檢驗，若符合正態分布，則以（s）表示，采用t檢驗，若不符合正態分布，計量資料以中位數（四分位間距）[M(P25，P75)]表示，采用非參數檢驗。等級資料比較采用秩和檢驗。計數資料比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 基線資料 治療組30例完成研究，無脫落病例，年齡62～81歲。對照組30例完成研究，無脫落病例，年齡61～80歲。兩組患者基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。（見表1）

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 兩組患者認知功能療效比較 治療組認知功能療效總有效率為76.67%（23/30），對照組認知功能療效總有效率為53.33%（16/30）。治療組患者認知功能療效優于對照組（P＜0.05）。（見表2）

表2 兩組患者認知功能療效比較

2.3 兩組患者MMSE評分、MoCA評分比較 治療前，兩組患者MMSE評分、MoCA評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，兩組患者MMSE評分、MoCA評分均較治療前提高（P＜0.05），且治療組患者治療后MMSE評分、MoCA評分均高于對照組（P＜0.05）。（見表3）

表3 兩組患者MMSE評分、MoCA評分比較[M(P25，P75)，分]

2.4 兩組患者ADL評分比較 治療前，兩組患者ADL評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，兩組患者ADL評分均較治療前降低（P＜0.05），且治療組患者治療后ADL評分低于對照組（P＜0.05）。（見表4）

表4 兩組患者ADL評分比較[M(P25，P75)，分]

2.5 兩組患者中醫證候療效比較 治療組中醫證候療效總有效率為66.67%（20/30），對照組中醫證候療效總有效率為36.67%（11/30）。治療組患者中醫證候療效優于對照組（P＜0.05）。（見表5）

表5 兩組患者中醫證候療效比較

2.6 兩組患者中醫證候評分比較 治療前，兩組患者中醫證候評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，兩組患者中醫證候評分均較治療前降低（P＜0.05），且治療組患者治療后中醫證候評分低于對照組（P＜0.05）。（見表6）

表6 兩組患者中醫證候評分比較±s，分）

表6 兩組患者中醫證候評分比較±s，分）

組別 例數 治療前 治療后 t P治療組 30 19.13±0.48 11.00±0.52 11.523 0.000對照組30 19.37±0.48 13.57±0.27 10.562 0.000 t-0.344 -4.405 P 0.732 0.000

2.7 兩組患者血清MDA、SOD及GSH-Px比較 治療前，兩組患者血清MDA、SOD及GSH-Px比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，兩組患者血清MDA均較治療前降低（P＜0.05），血清SOD及GSH-Px均較治療前升高（P＜0.05），且治療后治療組患者血清MDA低于對照組（P＜0.05），血清SOD及GSH-Px均高于對照組（P＜0.05）。（見表7）

表7 兩組患者血清MDA、SOD及GSH-Px比較

表7 兩組患者血清MDA、SOD及GSH-Px比較

血清MDA（nmol/mL） 血清SOD（U/mL） 血清GSH-Px（U/L）治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P治療組30 5.60±0.90 4.34±0.10 6.528 0.000 78.47±10.08 90.83±1.63-5.026 0.000 108.64±16.89 126.05±2.79-4.186 0.000對照組30 5.62±0.97 4.77±0.12 3.940 0.000 77.86±9.24 85.64±1.29-3.666 0.001 110.08±16.31 118.27±2.63-2.059 0.044 t-0.083 -2.654 0.247 2.497 -0.337 2.028 P 0.934 0.010 0.806 0.015 0.737 0.047組別 例數

2.8 兩組不良反應比較 研究過程中，治療組出現乏力2例，不良反應發生率為6.67%（2/30）；對照組出現惡心1例，乏力3例，不良反應發生率為13.33%（4/40）。兩組患者的血常規、尿常規、糞便常規、肝功能、腎功能、血壓、心電圖均未出現明顯異常情況。兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（χ2=0.741，P=0.389）。

3 討 論

近些年，全球人口老齡化逐步加重，中國老年人口居世界第一，也是老齡人口發展速度最快的國家[9]。研究表明，aMCI的發病與年齡增長呈正相關?，F代醫學認為，其發病的主要危險因素包括高齡、遺傳因素、高血壓、高血脂、糖尿病等可能引起腦血管病變的疾病，抑郁、焦慮、冷漠等心理疾患，以及抽煙、酗酒、飲食偏嗜等不良生活習慣等[10-13]。aMCI發病機制多與β-淀粉樣蛋白（β-amyloid，Aβ）的沉積、tau蛋白異常磷酸化、神經元氧化應激損傷、大腦基底前膽堿酯酶系統的選擇性異常等有關。有研究[14-16]表明，大腦記憶功能與機體抗氧化功能密切相關，當機體抗氧化酶活性降低（如SOD、GSH-Px），體內過多未被清除的過氧陰離子自由基損傷細胞，脂質過氧化產物增多（如MDA等），進而導致神經元代謝紊亂、變性壞死而形成認知功能障礙。其中，MDA、SOD、GSH-Px也常作為評價機體內氧化-抗氧化平衡體系的重要指標。目前，對于aMCI的治療主要以抗氧化、抗炎、膽堿酯酶抑制劑、NMDA受體阻滯劑等藥物為主[12,17]。

aMCI屬中醫學“健忘”“呆病”等范疇，其病位在腦，與脾、腎、心關系密切，多由久病耗損、年老體虛、七情內傷，或又兼夾瘀血、痰濁等病邪所致[18-19]。其中，腦為元神之府，王清任指出“靈機記性在腦”（《醫林改錯》），故腦髓充盈則神志清明，其與腎精充沛與否密切相關?！兜は姆ā吩疲骸坝鍪露嗤≡谛钠ⅰ?，脾為后天之本，氣血生化之源，若脾臟虛損，運化失健，氣機樞轉不暢，則“清氣不升，九竅為之不利”（《脾胃論》），使靈機失用，致“胸脘滯塞甚至神情呆滯，意識不清”（《景岳全書》），水谷運化失常，致使后天培補先天腎精不足，精血生化乏源，髓海充養不及?！秲冉浘x》云：“事物所以不忘，賴此記性，記在何處，則在腎經，以腎生精化髓，而藏于腦。”故唯有腎藏精生髓如常，方可濡養腦竅，使腦髓充盈。是故中醫治療此病，可從脾腎入手，既可培補先天，又能滋養后天，腎精充盛，脾運健化，精血充旺，氣機樞轉正常，使九竅通利，髓海充足，則腦實神全，神清志明。

三補方為劉柏炎教授自擬方，是用于治療aMCI的基礎方，臨床療效滿意。全方由枸杞子、黃芪、茯苓組成。方中枸杞子味甘，性平，歸腎、肝經，能補益精氣，滋腎填精，補肝養血，益智安神，為君藥；茯苓味甘淡，性平，歸脾、心、腎經，其擅入脾經，能健脾和胃補中，寧心養心安神，入腎又能助君培補真元，“開心益智，止健忘”（《日華子本草》），且茯苓為淡滲之品，性先上行而后下降，生津液又助后天飲食水谷之精游溢上行，以滋先天之腎生腦髓，又可將上之痰濁引而下行出竅，腦竅得以清明，故為臣藥；黃芪味甘，其性微溫，歸脾、肺經，為“補氣諸藥之最”，直入中土而行三焦，能大補脾胃之中氣，助營血之化生，《本經疏注》云：“黃芪一源三派，浚三焦之根……無不盡通?！笨芍?、臣藥將先后天之精微物質上輸于腦，又可助臣引濁下降，為佐藥。三藥合用，雙補脾腎，使陰陽互資，補養氣血，具“滋腎益精，補氣健脾”之用，達“腦竅得養，神識清明”之功。

現代藥理研究表明，枸杞子的主要化學成分為枸杞多糖、黃酮、甜菜堿，為天然的抗氧化劑，能通過提高抗氧化能力，抑制氧化應激誘導的凋亡，從而發揮抗氧化作用，此外，它對神經元也具有一定的保護作用，能夠在一定程度上改善學習記憶能力[20]。茯苓是常用的益智、抗衰老中藥，其主要化學成分為茯苓多糖、三萜類化合物、脂肪酸、甾醇等，具有廣泛的藥理作用，具有抗腫瘤、利尿、增強免疫等作用，能通過增強超氧化物歧化酶活性，降低過氧化酶活性，發揮抗氧化作用，進而延緩衰老[21]。黃芪的主要成分有多糖、黃酮、皂苷等，黃芪提取物可以增加端粒酶活性，具有抗神經元凋亡、抑制氧化應激水平、減少炎癥反應、改善學習記憶能力、延緩衰老等作用[22-24]。

多奈哌齊治療aMCI患者具有一定療效，本研究以多奈哌齊作為基礎用藥，對照組患者單用多奈哌齊，治療組患者在對照組用藥基礎上加用三補方。研究結果顯示，兩組患者血清學指標均較治療前改善，提示機體氧化-抗氧化能力有所提高；兩組患者MMSE、MoCA評分均較治療前提高，ADL評分均較治療前降低，提示患者的認知功能及日常生活能力有所改善；兩組患者中醫證候均較治療前改善，且以上變化治療組較對照組更為明顯。

綜上所述，三補方治療aMCI脾腎兩虛證患者具有較好療效，可與多奈哌齊聯合發揮協同作用，在一定程度上改善患者的認知功能，提高患者的日常生活能力，減輕機體氧化應激損傷。其機制可能與改善機體氧化-抗氧化系統功能，減輕氧化應激損傷有關。