補腎通絡方聯合降糖藥物對2型糖尿病性骨質疏松癥腎虛血瘀證患者骨密度、鈣磷代謝及血液流變學指標的影響*

趙嘉晶，汪穎玨，李軍輝，高書榮，范佳瑋

（上海市普陀區人民醫院，上海 200060）

糖尿病性骨質疏松癥（diabetic osteoporosis，DOP）是糖尿病患者常見的慢性并發癥之一，是指在糖尿病生理病理變化過程中伴隨骨量減少，骨組織微細結構改變，骨脆性增加及骨強度降低，骨折風險增加的代謝性骨病[1]。據統計，骨質疏松癥在糖尿病患者中的發病率高達50%～60%，其發生主要與高血糖、胰島素缺乏、胰島素樣生長因子減少、性激素增加及晚期糖基化終末產物增加等有關。DOP發病過程較隱匿，常在患者骨折后才被診斷，對患者身體健康和生活質量均造成嚴重的不良影響[2-3]。目前，西醫治療DOP以對癥治療為主，即以控制糖尿病原發病，以及補充維生素D與鈣來改善骨質狀況為基本方案，但整體療效欠佳。中醫藥對糖尿病及其并發癥的防治有著獨特的優勢，研究表明，中醫藥治療DOP能夠顯著改善骨骼顯微結構的血氧供應狀態，促進骨細胞生長，提高骨密度，對降低骨折風險具有重要的作用[4-5]。筆者認為DOP病位在骨，發生與腎虛絡瘀關系緊密，故以補腎益精、化瘀通絡為治則，組方補腎通絡方治療DOP。本研究觀察了補腎通絡方聯合降糖藥物對DOP患者骨密度、鈣磷代謝及血液流變學指標的影響，并評價該方的臨床療效，旨在為臨床治療DOP提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 診斷標準（1）西醫診斷標準：2型糖尿病診斷符合《中國2型糖尿病防治指南（2013年版）》[6]中有關2型糖尿病的診斷標準。①多飲，多食，多尿，體質量減輕，隨機血糖≥11.1mmol/L；②空腹血糖≥7.0 mmol/L；③75 g葡萄糖負荷后2 h血糖≥11.1 mmol/L。骨質疏松癥診斷符合《中國人原發性骨質疏松癥診斷標準（試行）》[7]中的診斷標準，以骨密度（BMD）低于峰值密度M-（1～2SD）（均值減去1～2個標準差）為骨量降低，低于M-2SD為骨質疏松癥。（2）中醫辨證標準：參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[8]，辨證為腎虛血瘀證。腰背疼痛，肢體浮腫或酸軟，神疲無力，活動受限，肌肉枯萎，夜尿多，咽干，舌質暗淡，脈弦澀或細澀。

1.2 納入標準（1）符合DOP的診斷標準；（2）中醫辨證為腎虛血瘀證；（3）年齡40～70周歲；（4）近2周未采用治療骨質疏松癥的相關方法干預；（5）能按照要求接受治療；（6）簽署知情同意書。

1.3 排除標準（1）確診為1型糖尿病等其他類型的糖尿病患者；（2）合并能影響骨代謝指標的疾病，如強直性脊柱炎、腰椎間盤突出癥、類風濕關節炎、骨腫瘤等；（3）因長期使用糖皮質激素、孕激素、雌激素、抗癲癇藥物等引起的骨代謝異常者；（4）由甲狀腺功能亢進等代謝性疾病引起的骨質疏松者；（5）近1個月內合并糖尿病酮癥或酮癥酸中毒患者；（6）骨質疏松癥病情非常嚴重，如合并多處骨折、畸形甚至殘疾者；（7）合并心血管疾病、腦血管疾病、肝衰竭、腎功能衰竭及惡性腫瘤者；（8）妊娠期患者；（9）精神病患者；（10）對本研究使用的藥物或中藥成分有過敏反應者。

1.4 研究對象 本研究通過我院倫理委員會的審核。選擇2019年1月至2020年3月我院收治的DOP患者80例，按照隨機數字表法分為治療組（40例）與對照組（40例）。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組 予鹽酸二甲雙胍片（中美上海施貴寶制藥有限公司，規格：0.5 g/片）口服，0.5 g/次，2次/d；若血糖控制不佳，予皮下注射胰島素（杭州國光藥業股份有限公司，規格：10 mL∶400 U）治療，餐前注射，起始量每次4～6 U，3次/d，根據血糖監測的結果每3 d調整1次注射量。另外給予鈣爾奇D片（惠氏制藥有限公司，規格：600 mg/片）口服，1片/d。連續用藥3個月。治療期間需適量運動、合理飲食。

1.5.2 治療組 在對照組治療基礎上給予自擬方補腎通絡方治療，方藥組成：熟地黃30 g，山茱萸、枸杞子、骨碎補各20 g，山藥、菟絲子、黃精、牛膝、鬼箭羽、天花粉各15 g。加水400 mL煎煮，武火煮沸后，濾出藥汁，再次煎煮藥渣，將2次濾出的藥汁合并約200 mL，平均分2袋裝，早晚各服用1袋。1個月為1個療程，連續治療3個療程。

1.6 觀察指標

1.6.1 骨密度 治療前后分別使用雙能X線骨密度儀測定L1～5椎體的骨密度BMD值。

1.6.2 鈣磷代謝指標 分別收集患者治療前后尿液，經離心等相應處理后，使用BECKAN-800全自動生化分析儀測定尿鈣和尿磷水平。

1.6.3 血糖 采集患者治療前后晨起空腹外周靜脈血5 mL，離心分離血清，使用全自動血液生化儀檢測空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 hPG）及糖化血紅蛋白（HbA1c）水平。

1.6.4 血液流變學 采集患者治療前后晨起空腹外周靜脈血，經離心等處理后，采用全自動生化儀檢測兩組患者治療前后全血高切黏度、全血低切黏度、紅細胞剛性指數及紅細胞聚集指數。

1.6.5 安全性分析 統計患者治療期間不良反應發生情況。

1.7 療效標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[8]擬定。顯效：血糖恢復至正常水平，或血糖較治療前下降40%，糖化血紅蛋白降低至正常范圍，或較治療前下降30%，骨密度增加，疼痛等臨床癥狀完全消失；有效：血糖較治療前下降20%，但尚未達到正常水平，糖化血紅蛋白較治療前下降10%，但尚未達到正常范圍，骨密度增加，疼痛等臨床癥狀得到明顯緩解；無效：血糖、糖化血紅蛋白無明顯改善，骨密度無增加，疼痛等臨床癥狀未得到任何緩解。總有效=顯效+有效。

1.8 統計學方法 使用SPSS 22.0統計軟件包，計量資料以“均數±標準差”（±s）表示，計量資料符合正態分布采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 基線資料 兩組患者性別、病程、年齡、體質量指數、心率、血壓比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。（見表1）

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 兩組患者臨床療效比較 治療組總有效率為90.00%（36/40），對照組總有效率為72.50%（29/40），治療組顯著高于對照組（P＜0.05）。（見表2）

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%）]

2.3 兩組患者治療前后骨密度比較 兩組患者治療后骨密度均升高（P＜0.05），且治療組患者治療后骨密度高于對照組（P＜0.05）。（見表3）

表3 兩組患者治療前后骨密度比較，g/cm2）

表3 兩組患者治療前后骨密度比較，g/cm2）

組別 例數 治療前 治療后 t P治療組 40-2.82±0.41-2.05±0.31 5.783 0.000對照組40-2.75±0.45-2.50±0.37 5.127 0.007 t 0.312 4.268 P 0.597 0.031

2.4 兩組患者治療前后鈣磷代謝指標比較 兩組患者治療后尿鈣和尿磷均降低（P＜0.05），且治療組患者治療后尿鈣和尿磷均低于對照組（P＜0.05）。（見表4）

表4 兩組患者治療前后鈣磷代謝指標比較（s，mmol/L）

表4 兩組患者治療前后鈣磷代謝指標比較（s，mmol/L）

尿鈣 尿磷治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P治療組40 5.72±0.71 4.07±0.53 6.136 0.000 24.06±3.65 17.19±2.12 7.146 0.000對照組40 5.64±0.65 5.06±0.61 5.778 0.002 23.89±3.54 20.27±2.27 6.652 0.000 t 0.312 5.687 0.495 6.193 P 0.597 0.005 0.182 0.001組別 例數

2.5 兩組患者治療前后血糖指標比較 兩組患者治療后FBG、2 hPG及HbA1c水平均降低（P＜0.05），且治療組患者治療后FBG、2 hPG及HbA1c水平均低于對照組（P＜0.05）。（見表5）

表5 兩組患者治療前后血糖指標比較

表5 兩組患者治療前后血糖指標比較

mol/L） 2 hPG（mmol/L） FBG（mHbA1c（%）治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P治療組40 8.65±0.97 7.19±0.80 6.123 0.000 10.96±2.14 8.53±1.16 6.473 0.000 7.81±0.91 6.38±0.76 5.785 0.003對照組40 8.54±1.12 7.83±0.85 5.831 0.001 10.87±2.06 9.10±1.32 6.011 0.000 7.69±0.86 7.06±0.82 5.237 0.015 t 0.579 5.176 0.361 5.951 0.519 5.375 P 0.133 0.011 0.419 0.000 0.237 0.011組別 例數

2.6 兩組患者治療前后血液流變學指標比較 兩組患者治療后全血高切黏度、全血低切黏度、紅細胞剛性指數及紅細胞聚集指數均降低（P＜0.05），且治療組患者治療后全血高切黏度、全血低切黏度、紅細胞剛性指數及紅細胞聚集指數均低于對照組（P＜0.05）。（見表6）

表6 兩組患者治療前后血液流變學指標比較

表6 兩組患者治療前后血液流變學指標比較

全血高切黏度（mPa·s） 全血低切黏度（mPa·s） 紅細胞剛性指數 紅細胞聚集指數治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P治療組40 4.25±0.54 3.16±0.40 5.638 0.001 8.76±0.95 7.13±0.80 5.921 0.000 3.86±0.50 3.18±0.40 5.012 0.010 4.37±0.55 3.26±0.44 5.711 0.002對照組40 4.18±0.51 3.56±0.46 5.023 0.016 8.85±0.91 7.93±0.85 5.528 0.005 3.94±0.54 3.55±0.45 4.463 0.034 4.31±0.59 4.02±0.51 5.390 0.007 t 0.513 4.125 0.378 5.136 0.389 4.381 0.289 5.094 P 0.146 0.043 0.416 0.013 0.401 0.046 0.516 0.016組別 例數

2.7 治療安全性 兩組患者治療后血常規、尿常規、肝功能及腎功能指標均未出現異常變化，且治療期間兩組患者均未見藥物相關不良反應。

3 討 論

骨質疏松癥是指由多種原因導致骨密度和骨質量降低，引起骨微結構破壞，骨脆性升高及骨折風險增加的全身性疾病。2型糖尿病為常見的內分泌代謝性疾病，是導致骨質疏松癥發生的重要原因之一，患者除具備糖尿病癥狀，還表現為骨關節痛，并在負重增加、長時間站立行走等誘因作用下疼痛進一步加重[9-10]。現代醫學研究認為，長期的高血糖狀態會引起滲透性利尿，一方面會抑制鈣磷吸收，另一方面又會加速鈣磷排出，導致骨密度降低[11-12]。同時，糖尿病患者大多伴有胰島素相對或絕對缺乏，這會在一定程度上影響骨吸收與骨形成之間的代謝平衡，進而引起骨質疏松癥。臨床研究表明，DOP引起的骨折風險約為正常人的2倍甚至更高，致殘率和致死率均較高，因而日益引起醫學界的廣泛關注。目前西醫針對DOP的治療主要是在控制血糖的基礎上，給予鈣劑、雌激素、維生素D、甲狀旁腺激素等藥物進行治療，但對患者預后的改善并不明顯。

根據DOP的臨床癥狀，本病屬中醫學中“消渴合并骨痿”的范疇。腎氣虧虛，腎精不足為本病發生過程中的主要因素。腎主骨，藏精，生髓，腎精盛衰直接決定骨髓的強壯或脆弱。糖尿病患者因稟賦不足，加上病程日久，進一步耗損腎精，導致腎氣虧虛，腎精缺乏，精不生髓，骨失所養，故易引起骨骼無力，骨質脆弱。另外，糖尿病患者大多伴隨肝腎精血虧損，筋脈失于濡養，導致關節、肢體屈伸不利。隨著病程遷延，脾失健運，氣血運行失暢，久而導致血液瘀滯，阻滯經絡，四肢百骸失于濡養，終致肌肉萎縮，骨枯萎縮，發為骨痿、骨痹。因此，本病以腎精虧虛為發病之本，以瘀血阻絡為發病之標，治宜補腎益精，化瘀通絡，標本兼顧。補腎通絡方中熟地黃、菟絲子、山茱萸、枸杞子共為君藥。熟地黃入肝、腎經，有滋陰養血、補精益髓之功；菟絲子益腎填精，養肝明目；山茱萸補肝益腎，固脫澀精；枸杞子補腎固髓，強健筋骨。四藥合用，發揮補腎壯骨的作用，正對本病病機之本。山藥、黃精、天花粉共為臣藥。山藥補腎固精，健脾補虛；黃精養陰補氣，健脾益腎；天花粉清熱生津，瀉火止渴。三藥合用，發揮養陰益氣、生津清熱之功。骨碎補、鬼箭羽共為佐藥。骨碎補補腎強骨，活血續傷，鬼箭羽破血通經，祛瘀止痛。兩藥合用，協助全方發揮活血散瘀、強筋健骨之功。牛膝補腎壯骨，活血化瘀，引諸藥下行，為使藥。全方共奏補腎益精、化瘀通絡之功。現代藥理學研究表明，熟地黃能夠通過多靶點、多組分的協同作用對骨質疏松癥發揮治療作用，并能通過多種信號通路下的靶基因雙向調控骨代謝，促進成骨，對骨代謝產生綜合調節作用[13]；山茱萸具有降血糖、胰島素增敏、促進血液循環、調節骨代謝、提高骨密度及防治骨質疏松的作用[14]；枸杞子具有降低血脂、防治動脈粥樣硬化、改善胰島素抵抗、降血糖及調節機體免疫力的作用[15]；山藥具有降血糖、促進胰島素分泌、改善胰島素功能、調節脂質代謝、抗氧化應激及增強機體免疫力的作用[16]；黃精具有降血糖、調節血脂、保護腎臟、增強免疫力及抗骨質疏松的作用[17]；天花粉具有抗凝血和降血糖的作用[18]；骨碎補對骨質疏松癥具有顯著的防治作用，其治療靶點涉及骨代謝、細胞凋亡、炎癥反應、內分泌等信號途徑[19]；牛膝具有抗骨質疏松、降血糖及增強機體免疫力的作用[20]。

本研究結果顯示，兩組患者治療后尿鈣、尿磷及血糖指標均降低（P＜0.05），且治療組患者治療后上述指標均低于對照組（P＜0.05）。提示兩種治療方案均能顯著抑制尿鈣和尿磷排出，改善骨代謝，調節血糖水平，但治療組的治療效果更為明顯，推測與補腎通絡方中熟地黃、菟絲子、山茱萸、枸杞子等多種中藥成分具有補腎精、降血糖的作用，能夠有效減少高滲性利尿引起的尿鈣過多排泄，并能促進腎小管吸收鈣磷，進一步糾正負鈣平衡有關。兩組患者治療后骨密度升高（P＜0.05），且治療組患者治療后骨密度高于對照組（P＜0.05）。提示兩種治療方案均能促進DOP患者骨密度增加，但治療組改善效果更為明顯，推測與補腎通絡方中黃精、牛膝、骨碎補等補腎中藥能夠促進成骨細胞增殖，增加類骨質，抑制破骨細胞形成，從而發揮對抗骨質疏松的機制有關。

血液流變學和微循環理論在血瘀證的研究中占據非常重要的地位，血瘀證是血液循環系統功能和形態異常的綜合表現，改善血液流變學和微循環障礙構成了活血化瘀治療方法的重要內容。本研究中，兩組患者治療后全血高切黏度、全血低切黏度、紅細胞剛性指數及紅細胞聚集指數均降低（P＜0.05），且治療組患者治療后全血高切黏度、全血低切黏度、紅細胞剛性指數及紅細胞聚集指數均低于對照組（P＜0.05）。提示兩種治療方案均能夠改善DOP患者體內的血液微循環障礙，且治療組的改善效果更為明顯，分析與補腎通絡方中牛膝、骨碎補、鬼箭羽等中藥具有活血通經、散瘀止痛的功效有關，能夠進一步促進血液流動，降低血液黏稠度，改善血液流變學。此外，治療組總有效率高于對照組，兩組患者治療期間均未見明顯的不良反應，進一步證實了補腎通絡方治療DOP的有效性和安全性。

綜上所述，補腎通絡方聯合降糖藥物治療DOP（腎虛血瘀證），能夠減少尿鈣排出，增加骨密度，調節血液流變學，療效明顯，安全性高。