補腎抗栓湯治療復發性流產合并非典型產科APS腎虛血瘀證的臨床觀察*

童星麗，談 勇

（1.南京中醫藥大學附屬醫院/江蘇省中醫院，江蘇 南京 210000；2.南京中醫藥大學，江蘇 南京 210000）

復發性流產（recurrents pontaneous abortion，RSA）是生殖科及婦產科臨床常見的妊娠相關性疾病，在育齡期女性中發病率可達1%～3%[1]。非典型產科抗心磷脂抗體綜合征（antiphospholipid syndrome，APS）屬于自身免疫性疾病，以血清持續出現抗磷脂抗體（antiphospholipid，APL）陽性、血栓形成、復發性流產、死胎等為主要臨床表現。APS是目前研究唯一得到公認、診斷的RSA自身免疫性因素。研究表明，APS患者在妊娠過程中發生不良妊娠比率高達51.0%～68.4%[2]；在RSA患者中，約有15%患者存在持續APL陽性[3]。但在臨床工作中常有患者臨床表現高度懷疑APS，但血清學診斷僅出現抗心磷脂抗體（anticardiolipinantibody，ACA）、狼瘡抗凝物（lupusanticoagulation,LAC）、antiβ2-GPI滴度輕度升高或非連續陽性，這可能與目前已知的診斷標準中血清學標志物的敏感性不足有關。在臨床工作中，依據經典的APS診斷標準會使一部分非典型產科APS患者出現漏診，導致胚胎丟失率增加，使這部分患者無法得到有效的治療，由此誕生了“非典型產科APS”。對于“非典型產科APS”患者，早期干預是預防流產的關鍵。西醫治療方案由婦產科醫生和風濕科醫生共同制定，主要包括免疫抑制、抗凝、抑制血小板聚集及免疫球蛋白等，可有效降低胚胎丟失率，但同時帶來一系列棘手問題，如肝功能受損、出血等。近年中醫藥在非典型產科APS中的運用得到了越來越多的關注。本研究采用談勇教授臨床驗方補腎抗栓湯治療RSA合并非典型產科APS腎虛血瘀證患者，可有效降低此類患者的胚胎丟失率，療效顯著。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標準

1.1.1 RSA診斷標準 采用美國生殖醫學會RSA診斷標準，即與同一性伴侶連續發生2次或2次以上的胚胎丟失[4]。

1.1.2 非典型產科APS診斷標準[5-6]（1）臨床診斷標準：①2次不明原因發生的自然流產；②3次非連續發生的自然流產；③孕晚期發生子癇前期；④早產或出現胎盤早剝；⑤2次胚胎移植失敗。（2）實驗室診斷標準：①ACL或antiβ2-GPI滴度輕度升高；②符合APS臨床診斷標準伴非連續性抗磷脂抗體陽性。臨床診斷標準和實驗室標準符合其中一項即可。

1.1.3 中醫診斷標準 參照《中華人民共和國國家標準-中醫臨床診療術語》中腎虛血瘀證胎漏、胎動不安、滑胎[7]擬定。（1）主癥：屢孕屢墮，連續出現2次或2次以上，素有癥瘕，下腹部墜脹刺痛，腰酸痛。（2）次癥：①腰膝酸軟；②胸脅刺痛；③頭暈耳鳴；④面色無華；⑤舌質紫黯或有瘀斑，脈沉或澀。符合主癥及符合次癥中⑤或①～④中任意一項，即可診斷。

1.2 納入標準（1）年齡22～35歲；（2）符合RSA合并非典型產科APS診斷標準及中醫診斷標準；（3）自愿接受并配合研究者。

1.3 排除標準（1）異位妊娠、葡萄胎；（2）夫婦雙方或一方染色體有問題；（3）陰道B超提示生殖器器質性病變，生殖道感染；（4）TORCH異常；（5）基礎性激素異常、甲狀腺功能異常；（6）存在其他自身免疫性疾病；（7）高同型半胱氨酸血癥；（8）男方精液常規異常；（9）伴有心、腦、肝腎等嚴重疾患；（10）精神疾患；（11）正在使用其他藥物治療。

1.4 脫落標準（1）入組后，未按規定服用藥物或自行停藥者；（2）治療過程中，自行退出或拒絕治療后再次接受采血者；（3）隨訪臨床資料不全者。

1.5 剔除標準（1）使用非本研究規定的用藥；（2）出現病情加重或嚴重不良反應，應停止該病例繼續進入本課題研究。

1.6 研究對象 本研究入組的70例患者均來自于2020年1月至2020年12月在江蘇省中醫院生殖科門診及病房收治的RSA合并非典型產科APS腎虛血瘀證患者。本研究經江蘇省中醫院倫理委員會審查并批準（2014NL-065-03）。采用隨機數字表法將納入病例分為治療組和對照組，每組35例。課題研究均在入組患者的知情同意下進行，簽署知情同意書。其中治療組脫落1例，剔除4例；對照組脫落2例，剔除3例。

1.7 治療方法

1.7.1 對照組 采用非典型產科APS的標準治療方案[8-9]。（1）阿司匹林腸溶片（江蘇省平光制藥有限責任公司）：一旦妊娠開始使用，一般劑量為50～75 mg，1次/d，最長使用至產前1周。（2）低分子肝素鈉：結合2018年發布的“低分子肝素治療自然流產中國專家共識”[10]，一旦妊娠開始預防劑量達肝素鈉注射液（輝瑞制藥有限公司），劑量為5 000 IU，1次/d，最長使用至產前3 d。

1.7.2 治療組 在對照組的治療方案上加用補腎抗栓湯，方藥組成：丹參10 g，炒白芍10 g，菟絲子10 g，川續斷10 g，槲寄生10 g，黨參10 g，山藥10 g。中藥由江蘇省中醫院制劑部提供。1劑/d，水煎服，早晚各1次。一旦妊娠后服藥至妊娠12周。

1.8 觀察指標

1.8.1 早期流產率 觀察患者的早期流產情況。

1.8.2 血清ACA-IgM、ACA-IgG、antiβ2-GPI分別在治療前后采集肘靜脈血5 mL，采血后離心留取血清，-80℃冰箱保存，采用ELISA法分別檢測血清ACA-IgM（試劑盒購自浙江伊利康生物技術有限公司）、ACA-IgG（試劑盒購自浙江伊利康生物技術有限公司）、antiβ2-GPI（試劑盒購自歐蒙醫學實驗診斷股份公司），均按照試劑盒進行操作。

1.8.3 血小板聚集率和D-二聚體 分別于治療前后采集肘靜脈血，電極法檢測血小板聚集率，膠乳免疫比濁法檢測D-二聚體。

1.8.4 子宮動脈血流指標 采用彩色多普勒超聲診斷儀分別在患者妊娠6周及妊娠12周檢測子宮動脈血流，分別記錄子宮動脈的收縮期/舒張末期流速（S/D）、搏動指數（PI）及血流阻力指數（RI）。所有入組患者均由同一超聲醫生手動測量3次，取平均值。

1.8.5 中醫證候積分 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[11]及《中醫病證診斷療效標準》[12]，根據腎虛血瘀證主次癥進行評分。將癥狀分為無、輕、中、重4個級別，主癥分別計0、2、4、6分，次癥分別計0、1、2、3分。

1.8.6 安全性指標 定期復查入組患者血常規、凝血功能、肝功能、腎功能等安全性指標。

1.9 統計學方法 采用SPSS 23.0軟件進行統計學分析；計量資料以“均數±標準差”（±s）表示，計量資料符合正態分布采用t檢驗進行比較；計數資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 基線資料 兩組患者年齡、不良妊娠次數比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。（見表1）

表1 兩組患者年齡、不良妊娠次數比較

表1 兩組患者年齡、不良妊娠次數比較

組別 例數 年齡（歲） 不良妊娠次數（次）治療組 30 30.70±3.14 2.20±0.41對照組 30 30.00±2.99 2.17±0.38 t 0.883 0.328 P 0.381 0.741

2.2 兩組患者治療前后中醫證候評分比較 與治療前比較，治療組患者治療后中醫證候評分均下降（P<0.01）；對照組患者治療后下腹墜脹刺痛評分下降（P<0.05），其余各項評分治療前后比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。兩組治療后比較，治療組患者各項中醫證候評分均低于對照組（P<0.05或P<0.01）。（見表2）

表2 兩組患者治療前后中醫證候評分比較s，分）

表2 兩組患者治療前后中醫證候評分比較s，分）

下腹部墜脹刺痛 腰膝酸軟 胸脅刺痛 頭暈耳鳴治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P治療組30 5.33±0.96 3.87±1.17 5.320 0.000 4.27±1.46 3.07±1.36 3.290 0.003 4.27±1.46 3.13±1.25 3.227 0.004 4.33±1.58 2.93±1.46 3.560 0.002對照組30 5.27±0.98 4.73±0.98 2.107 0.041 4.40±1.43 3.93±1.11 1.412 0.143 4.33±1.40 3.93±1.23 1.177 0.230 4.13±1.66 4.00±1.29 0.348 0.702 t 0.266 -3.115 -0.357 -2.699 -1.181 -2.497 0.478 -3.002 P 0.788 0.004 0.724 0.016 0.872 0.020 0.642 0.009組別 例數

2.3 兩組患者治療前后血清ACA-IgM、ACA-IgG、antiβ2-GPI比較 與治療前比較，兩組患者治療后血清ACA-IgM、ACA-IgG、antiβ2-GPI均下降（P<0.01）。治療后兩組比較，治療組患者血清ACA-IgM、ACA-IgG、antiβ2-GPI均低于對照組（P<0.01或P<0.05）。（見表3）

表3 兩組患者治療前后血清ACA-IgM、ACA-IgG、antiβ2-GPI比較

表3 兩組患者治療前后血清ACA-IgM、ACA-IgG、antiβ2-GPI比較

ACA-IgM（MPLU/mL） ACA-IgG（GPLU/mL） antiβ2-GPI（RU/mL）治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P治療組30 18.03±4.12 10.83±1.97 8.647 0.000 19.00±4.43 10.67±2.52 8.959 0.000 25.18±2.01 18.57±1.84 13.277 0.000對照組30 17.80±3.71 12.17±2.78 6.657 0.000 18.97±3.75 13.40±3.20 6.188 0.000 25.22±2.27 21.03±3.58 5.414 0.000 t 0.231 -2.144 0.374 -3.673 -0.084 -3.346 P 0.818 0.037 0.975 0.001 0.933 0.002組別 例數

2.4 兩組患者治療前后D-二聚體及血小板聚集率比較 與治療前比較，治療組患者治療后D-二聚體、血小板聚集率均下降（P<0.05或P<0.01）;對照組患者治療后血小板聚集率下降（P<0.01），D-二聚體治療前后比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組患者治療后D-二聚體及血小板聚集率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。（見表4）

表4 兩組患者治療前后D-二聚體及血小板聚集率比較

表4 兩組患者治療前后D-二聚體及血小板聚集率比較

D-二聚體（mg/L） 血小板聚集率治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P治療組30 0.53±0.11 0.48±0.07 2.289 0.026 0.79±0.06 0.71±0.06 5.266 0.000對照組30 0.53±0.13 0.50±0.07 0.874 0.387 0.78±0.07 0.72±0.04 4.293 0.000 t 0.180 -1.443 0.823 -0.641 P 0.858 0.154 0.414 0.514組別 例數

2.5 兩組患者妊娠6周、12周子宮動脈S/D、PI、RI比較 與妊娠6周比較，治療組患者妊娠12周子宮動脈S/D、PI、RI均下降（P<0.05或P<0.01）；對照組患者妊娠12周子宮動脈S/D、PI均下降（P<0.01），RI與妊娠6周比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組患者妊娠12周比較，治療組患者子宮動脈S/D、PI、RI均低于對照組（P<0.01或P<0.05）。（見表5）

表5 兩組患者妊娠6周、12周子宮動脈S/D、PI、RI比較

表5 兩組患者妊娠6周、12周子宮動脈S/D、PI、RI比較

子宮動脈S/D 子宮動脈PI 子宮動脈RI妊娠6周 妊娠12周 t P 妊娠6周 妊娠12周 t P 妊娠6周 妊娠12周 t P治療組30 14.68±0.31 9.45±0.22 75.864 0.000 3.43±0.07 2.13±0.07 71.533 0.000 0.86±0.05 0.80±0.04 5.492 0.000對照組30 14.81±0.18 11.57±0.20 65.700 0.000 3.45±0.07 2.24±0.09 60.557 0.000 0.84±0.06 0.82±0.05 2.069 0.070 t-1.915 -39.111 -1.392 -5.738 0.974 -2.033 P 0.062 0.000 0.169 0.000 0.289 0.036組別 例數

2.6 兩組早期流產率比較 早孕期間，治療組發生早期流產4例（13.33%），對照組發生早期流產11例（36.70%）。治療組治療后早期流產率低于對照組（P<0.05）。（見表6）

表6 兩組早期流產率比較

2.7 安全性 治療期間，2例患者出現谷丙轉氨酶升高，其中治療組和對照組各1例。予以保肝藥治療后下降至正常范圍，隨訪3個月未復發。未見其余藥物不良反應。

3 討 論

RSA合并產科非典型APS在中醫學中并無相應病名，本病屬于“滑胎”“胎漏”“胎動不安”等范疇。流產的發病多為腎虛，而APS發病則大多與血瘀有關[13]。《素問·上古天真論篇》言：“女子七歲，腎氣盛，齒更發長；二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時下，故有子”。《女科集略》亦云:“女子之腎脈系先于胎，是母之真氣，子所系也。”腎虛是RSA之根本原因。而清代醫家王清任曾明確提出血瘀致滑胎說，《醫林改錯》中提到“孕婦……無故小產，常有連傷數胎者……不知子宮內，先有瘀血占其地……血既不入胎胞，胎無血養，故小產。”明確提出了瘀血留滯胞宮，新血不生，胎不得養。APS隸屬于風濕免疫病“痹證”范疇。《圣濟總錄》云：“痹則血凝不流可知”，辨證多與血瘀有關，內虛邪重，氣血失和，運行受阻，瘀血阻絡，經絡痹阻失養。RSA合并產科非典型APS起因為腎氣本虛，腎虛日久耗損其他臟腑，而致血停，久而化為瘀血，沖任不通，胞宮失養，胎失所系，遲育停育，搖搖欲墮。

APS導致病理妊娠發生的基礎是因APL的特異性抗原抗體反應。目前發現的APL共有二十余種，主要包括ACA和LAC等[14]。磷脂結合蛋白主要有antiβ2-GPI、凝血酶原、蛋白C等，其中以antiβ2-GPI最具有代表性和臨床意義，在其第5重復序列區域存在磷脂結合點，同時還存在APL結合區。β2GP-1與磷脂結合形成的復合物及APL，再與血小板表面受體結合，隨后釋放血栓素A2（TXA2），促進磷脂依賴的凝血過程發生，誘發血管內皮細胞功能紊亂。這是APS患者形成血栓的關鍵。ACA一旦與血管內皮表面及血小板膜上的磷脂發生抗原抗體反應，則會誘發血小板聚集，血管阻塞，誘發血栓事件，胚胎發育受到干擾，誘發宮內發育遲緩、胎死宮內。APL及β2-GPI主要作用位點在胎盤血管、蛻膜細胞、滋養細胞[15-17]。另在妊娠期間，宮內的胎兒發育需要充足的血供，子宮動脈及其分支可以有效維持子宮血液灌注。隨著孕齡的增加，子宮動脈血管發生血管重塑，以低阻高速的狀態維持血流灌注。武錦霞等[18]研究發現APS患者子宮動脈PI及RI均高于健康女性。這與APS患者體內血液黏滯程度增加，子宮動脈血流呈高阻低速狀態有關。

APS臨床常用的檢查項目包括標準抗磷脂抗體項目，本研究采用了最具代表性的ACA和antiβ2-GPI。另外在D-二聚體、血小板聚集率、蛋白S、蛋白C、凝血4項等血栓前狀態相關指標中，本研究采用了最具代表性的D-二聚體和血小板聚集率。同時本研究選擇較新的評估指標子宮動脈血流為觀察療效指標之一。

補腎抗栓湯主要包括丹參、炒白芍、菟絲子、川續斷、槲寄生、黨參、山藥等。與其他補腎活血方藥不同之處在于方中以丹參活血養血補血為君藥。輔以白芍柔肝緩解止痛，菟絲子、川續斷及槲寄生補腎安胎，黨參、山藥健脾益氣，符合活血補腎安胎大法。本方以丹參作為君藥，因丹參素有“一味丹參功同四物”的美稱，具有抗凝、抑制血小板聚集，防止血栓的作用，已被廣泛運用于各種妊娠并發癥。同時丹參可以有效調節血管內皮功能，防止細胞內鈣離子超載引發細胞損傷；丹參酮ⅡA對血管內皮細胞損傷具有類雌激素樣保護作用及抗氧化應激損傷作用[19]。而方中白芍具有抗炎作用，可抑制免疫，抑制血小板聚集，降低全血黏度[20]。菟絲子、川斷、槲寄生等部分成分可有效增加滋養層細胞的增殖活性，降低細胞凋亡率[21-23]。

本研究結果顯示，治療后，治療組患者血清ACA-IgM、血清ACA-IgG、血清antiβ2-GPI、子宮動脈S/D、子宮動脈PI、子宮動脈RI均低于對照組；治療組患者各項中醫證候評分均低于對照組；治療組早期流產率低于對照組。

綜上所述，補腎抗栓湯可有效降低RSA合并非典型產科APS腎虛血瘀證患者的胚胎丟失率，改善腎虛血瘀證候，且未見明顯藥物不良反應。其機制可能與抑制患者體內免疫反應、抑制血栓形成及抗凝等作用有關。在后期的研究中，筆者將擴大臨床研究樣本量，延長隨訪時間，以期能更客觀地評估補腎抗栓湯治療RSA合并非典型APS腎虛血瘀證患者的臨床療效。