阿帕替尼聯合替吉奧方案用于老年晚期胃癌二線化療的臨床療效

曹自昌（周口東新醫院,河南 周口 466001）

胃癌作為消化科疾病中較為常見的惡性腫瘤，胃癌病人和其他類型的腫瘤情況接近，大多數病人在獲知自身為胃癌時疾病已經發展至晚期，很難通過手術治療。大多數情況下，化療作為腫瘤科醫生治療胃癌晚期病人的首選手段，但有時病人本身的體質不佳且很難耐受長時間的化療治療，因此，臨床醫生選擇化療方式的標準主要以效果好，毒副作用低為首要原則[1]。阿帕替尼作為一種能夠抑制腫瘤血管新生的藥物，能夠讓腫瘤因缺血、缺氧、缺乏營養而壞死，以達到抑制腫瘤細胞的增殖目的[2]。替吉奧作為腫瘤科醫生常用的抗腫瘤藥，其結構類似于五氟尿嘧啶，在抗腫瘤細胞方面具有很高的活性，且其進入人體后不良反應較少[3]。本研究分析阿帕替尼聯合替吉奧治療老年晚期胃癌病人的效果及安全性，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 經我院倫理委員會批準，將2019年12月-2020年12月間我院收治的80例晚期胃癌病人作為本組觀察對象，將全部的病人依照隨機信封法分成兩組，觀察組40例病人中男女比例為23∶17，年齡范圍在63-78歲之間，平均年齡為（68.95±2.48）歲，臨床TNM分期中Ⅲ期和Ⅳ期的比例為30∶10；對照組40例病人中男女比例為24∶16，年齡范圍在61-78歲之間，平均年齡為（69.12±2.37）歲，臨床TNM分期中Ⅲ期和Ⅳ期的比例為29∶11。兩組病人一般資料可比（P＞0.05）。納入標準：①全部病人經組織活檢為胃癌；②預計病人入院治療后的生存期超過6個月；③TNM分期[4]在Ⅲ期及以上的晚期病人；④全部病人對本次試驗知情。排除標準：①入院治療前曾發生消化道出血或具有消化道功能障礙；②過往接受過器官移植；③因自身吸收能力問題無法服用藥物治療；④已發生了腦轉移；⑤合并意識障礙；⑥治療過程中退出本次試驗者。

1.2 方法 對照組病人采用替吉奧治療，第1-14天每天兩次口服替吉奧40-60mg/m2，之后休息7天，以21天作為一個治療周期。研究組病人在對照組基礎上加用阿帕替尼，500mg/次，1次/天，餐后30min口服，以21天作為一個治療周期，共治療4個周期。

1.3 觀察指標 本次試驗對病人的近期療效評價采取實體瘤客觀療效評價標準進行評估。共包括四個部分：完全緩解、部分緩解、穩定、進展；其中進展：病灶的體積增加超過了1/4，有新的病灶改變出現或持續惡化；穩定：病灶的體積減小低于1/2，或病灶的體積增加不超過1/4，無新的病灶改變，且連續時間至少4周；部分緩解：病灶的體積減少了1/2，且連續時間至少4周；完全緩解：病灶的體積減小至無法觀察到，無繼發癥出現，且連續時間至少4周。統計兩組病人治療期間不良反應的發生情況。采集病人治療前后5mL左右的空腹靜脈血，利用ELISA法測定病人血中T、NK細胞具體比例。

1.4 統計學方法 使用SPSS22.0分析數據，采用百分率表示計數資料，后行卡方檢驗分析數據差異，P＜0.05時有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組療效對比 觀察組治療近期臨床療效與對照組相比，差異不顯著（P＞0.05），觀察組治療遠期臨床療效顯著優于對照組（P＜0.05），詳見表1。

表1 兩組療效結果比較[n(%)]

2.2 不良反應對比 治療后兩組病人不良反應發生率比較，差異不具有統計學意義（P＞0.05），詳見表2。

表2 兩組不良反應對比[n(%)]

2.3 兩組病人T細胞亞群及NK細胞比較 治療后兩組病人血中T、NK細胞比例均下降明顯，和治療前相比，差異明顯（P＜0.05）；觀察組病人治療后血液中的NK以及CD4+T細胞較對照組升高明顯，差異顯著（P＜0.05），詳見表3。

表3 病人T細胞亞群及NK細胞檢測結果(±s)

表3 病人T細胞亞群及NK細胞檢測結果(±s)

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05。

組別 n 時間 CD4+T/% CD8+T/% NK細胞/%觀察組 40 治療前 46.73±3.84 37.18±3.82 9.34±1.01治療后 39.92±3.12*# 33.31±3.19*# 8.10±0.78*#對照組 40 治療前 46.91±4.19 37.31±3.91 9.19±1.22治療后 36.18±2.94* 28.12±3.12* 6.34±0.79*

3 討論

胃癌是我國臨床常見惡性腫瘤，其發病率高居惡性腫瘤第2位，早期胃癌可毫無癥狀，少數出現上腹部飽脹不適、隱痛、反酸、噯氣等非特異性的上消化道癥狀，胃竇癌常出現類似十二指腸潰瘍的癥狀，按慢性胃炎和十二指腸潰瘍常規治療，癥狀可暫時緩解，易被忽視。若不能及時得到有效治療，可能會發展為中晚期胃癌。臨床中晚期胃癌大多表現出腫瘤細胞浸潤至漿膜層，多伴隨著淋巴、腹膜擴散，目前對于中晚期胃癌根治主要通過手術，然而超過五成的病人確診胃癌時腫瘤已經轉移至其他部位，無法通過手術進行根治切除，即使部分病人實施切除手術后亦有可能復發。此外，胃癌病人大多無法正常吸收營養物質，體質較差、免疫力低下，手術治療具有較大風險，因此，晚期胃癌大多以放化療為主。過往臨床上用于化療的藥物包括5-氟尿嘧啶、環磷酰胺、順鉑等對人體毒副作用較強的抗腫瘤藥，導致其治療副作用較大；同時，采用化療方案進展治療時，腫瘤細胞多存在諸多耐藥情況，臨床中常使用兩種以上化療藥物聯合治療，具有較高的臨床應用價值。替吉奧膠囊中主要包含奧替拉西鉀、吉替加氟和美嘧啶氟三種藥物，其中5-氟尿嘧啶的前體替加氟進入人體后能轉變為5-氟尿嘧啶，來發揮抗腫瘤作用；奧替拉西鉀能夠對乳清酸磷酸核糖轉移酶進行特異性抑制，防止腸道黏膜細胞中的5-氟尿嘧啶因磷酸化造成的毒副反應；吉美嘧啶通過讓磷酸化5-氟尿嘧啶高濃度的存在于腫瘤細胞內，提高抗腫瘤效果[5]。有研究結果顯示，晚期胃癌病人采用替吉奧聯合其他藥物化療方案治療時可有效延遲病人生存期，并提高生活質量[5]。

靶向血管內皮生長因子（VEGF）及其受體的靶向藥物在抑制腫瘤進展的過程中，抑制了腫瘤組織新生血管的生成，腫瘤組織中的血管尤其是新生血管可以為腫瘤組織生長提供營養和氧氣，抑制新生血管生成可以直接地減少腫瘤組織的營養供應。VEGF及其受體群是組織中影響血管生成的重要生長因子和受體，VEGF包括ABC三種亞型及胎盤生長因子，其受體也可以分為VEGFR-1、2、3三種類型的酪氨酸激酶受體。VEGF及其受體在多種腫瘤組織中高表達，如胃癌、肝癌等。VEGF與其受體結合后，可以通過促進血管上皮細胞增殖、增加血管內皮通透性、增加血管內皮細胞的遷移等機制來促進腫瘤組織的增殖、侵襲和轉移。VEGF相關的靶向藥物主要通過直接抑制VEGF活性、阻斷VEGF與其受體的結合等方式發揮治療作用[6]。鑒于VEGF在腫瘤增殖等過程中的重要作用，因此選擇VEGF相關的靶向藥物引入治療方案。阿帕替尼是我國自主研發的新一代口服靶向藥物，主要的作用靶點為VEGFR-2，同時也能對其他的受體酪氨酸激酶發揮作用，VEGF在與VEGFR-2結合后，激活了下游的絲裂原活化蛋白激酶信號通路從而促進新生血管的生成。阿帕替尼可以阻斷VEGF與VEGFR-2的結合，降低絲裂原活化蛋白激酶的激活，從而抑制血管內皮細胞的增殖，其在多種癌癥的治療中可以發揮重要作用。

本組研究結果顯示，觀察組治療后遠期療效顯著優于對照組，且觀察組病人治療后血液中的NK以及CD4+T細胞較對照組升高明顯，差異顯著（P＜0.05），結果表明采用阿帕替尼聯合替吉奧治療后可有效提高病人的治療有效率，改善病人免疫功能。其原因可能是替吉奧是臨床上近年來普遍采用具有增效減毒效果的五氟尿嘧啶改良藥物，用替吉奧取代五氟尿嘧啶治療晚期胃癌病人，可有效提高其臨床效果，并將不良反應降低；而阿帕替尼為抗腫瘤藥物，在晚期胃癌的治療中較為廣泛，其作用機制為通過抑制惡性腫瘤血管新生，中斷其營養供應，進而殺死腫瘤細胞，對于正常組織的損傷較小。本組研究顯示，兩組病人不良反應發生情況并無明顯差異，這提示我們阿帕替尼聯合替吉奧方案具有較高的安全性。

綜上所述，晚期胃癌病人采用阿帕替尼聯合替吉奧治療后，可有效提高近遠期臨床療效，不增加病人不良反應發生率，值得臨床推廣使用。