芳香化酶抑制劑治療乳腺癌患者骨質疏松管理的證據總結

劉寒雪 楊銳 張曉菊 裘佳佳

(1.復旦大學附屬腫瘤醫院護理部， 上海200032；2.復旦大學上海醫學院腫瘤學系，上海200032)

2020年的全球癌癥統計數據顯示，2020年全球女性乳腺癌的新發病例數達到226萬，超過肺癌成為最常見的惡性腫瘤[1]，乳腺癌也是導致女性癌癥死亡的第二大惡性腫瘤[2]。預計到2021年，中國乳腺癌患者總數將達到250萬[3-4]。人體內分泌產生的雌激素可促進乳腺癌細胞的生長，美國國家癌癥協作網(National comprehensive cancer network，NCCN)乳腺癌臨床實踐指南建議，雌激素或孕激素受體表示陽性的乳腺癌患者術后需要接受5～10年的輔助內分泌治療[5]，絕經后患者可使用芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitors,AIs)來降低雌激素水平，減少乳腺癌的復發和死亡率[6,7]。而長期服用AIs可能會導致骨質疏松、關節疼痛、潮熱、陰道干燥等不良反應。De等[8]研究證實AIs導致骨質疏松的發生率>30%，一項納入30項隨機對照試驗的Meta分析[9]顯示，與未接受AIs治療的乳腺癌患者相比，AIs治療患者發生髖部骨折、椎體骨折、非錐體骨折的風險均較高，總體骨質疏松性骨折風險為非AIs治療患者的1.35(95%CI：1.29～1.42，P<0.001)倍。而骨質疏松性骨折又會導致患者的病殘率和死亡率升高，生活不能自理，生活質量明顯下降[10]。因此,早期識別AIs治療患者的骨折危險因素，采取相應的管理措施，是預防骨折的發生，改善患者結局的重要途徑。本研究通過系統檢索和提取國內外高級別循證資源，匯總證據,為臨床醫護人員對AIs治療的乳腺癌患者骨質疏松管理提供依據，減少骨質疏松及骨折的發生。本證據總結的適用范圍為接受AIs治療的非合并骨轉移或其他骨病的乳腺癌患者。

1 資料與方法

1.1證據納入及排除標準 采用PIPOST模式[11]構建證據總結的具體問題，并據此界定證據的納入標準為：(1)研究對象為乳腺癌患者，且接受AIs治療。(2)干預方法包括骨質疏松及骨折風險評估、減少骨質疏松及骨折發生的相關措施。(3)應用證據的專業人員為臨床醫務人員或乳腺癌照顧者。(4)結局為骨質疏松或骨折的發生率或發生風險。(5)證據應用的場所為臨床醫療機構或家庭。(6)證據類型為證據總結、推薦實踐、技術報告、臨床實踐指南、專家共識、系統評價。排除標準：因本證據總結重點關注乳腺癌AIs治療患者骨質疏松的管理，故不納入合并骨轉移或其他骨原發疾病患者的證據。

1.2檢索策略 按照證據資源的“6S”模型[12]，采用自上而下的檢索原則，計算機檢索蘇格蘭學院間指南網絡、英國國家臨床優化研究所、新西蘭指南研究組、加拿大安大略注冊護士協會、美國國立綜合癌癥網絡、JBI圖書館及Cochrane圖書館等循證資源數據庫。并補充檢索了綜合數據庫PubMed、中國期刊全文數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、萬方數據庫。納入證據類型為證據總結、推薦實踐、技術報告、臨床實踐指南、專家共識和系統評價。檢索推薦實踐、證據總結、臨床實踐指南及專業學會網站時，中文檢索詞包括“乳腺癌”“骨健康”“骨質疏松”，英文檢索詞包括“breast cancer”“ osteoporosis”“ bone health”。檢索系統評價時，中文檢索策略為(乳腺腫瘤OR乳腺癌)AND (篩查OR預防OR治療OR管理) AND(骨質疏松OR骨健康OR骨丟失OR骨折)，英文檢索詞為(breast neoplasm or breast tumor or breast cancer or breast malignancy)AND (screening or treatment or prevention or management) AND (osteoporosis or bone loss or bone health or fracture)，檢索時間為2015年1月-2020年12月。

1.3證據的質量評價 根據證據的類型選取相應的文獻質量評價工具。采用澳大利亞JBI循證衛生保健中心(2016)專家意見和專業共識類文章的質量評價工具[13]對專家共識進行評價,共包含6個條目，每個條目以“是”“否”“不清楚”“不適用”進行評價。采用系統評價工具(AMSTAR)[13]對系統評價進行評價，共包含11個條目，評價者對每個條目以“是”“否”“不清楚”“不適用”進行評價。所有評價由2名經過循證方法學系統培訓的研究者單獨進行，評價意見有沖突時，由第3名研究者參與討論，最終形成一致結論。

1.4證據的匯總、分級及推薦級別 逐篇閱讀納入的文獻，并根據研究問題對證據進行提取，再根據證據相關的主題進行匯總。當不同來源的證據結論存在不一致時，遵循高級別、高質量和新發表證據優先的原則。根據“JBI循證衛生中心證據分級及證據推薦級別系統(2014版)”[14]，按照生成最佳證據所納入的原始文獻類型，對納入的證據進行等級劃分，由2名研究者獨立進行分級，意見不一致時，由第3名研究者參與討論，最終形成一致結論。因證據的推薦級別需根據證據的有效性結合其在不同的臨床情境中的可行性、適宜性和臨床意義給出，故暫不進行推薦級別劃分。參與總結制作和撰寫的所有作者均接受過系統的循證護理教育，在證據分級及證據質量評價方面具有豐富經驗，均具有乳腺癌照護相關臨床經驗。

2 結果

2.1證據檢索結果 共檢索到文獻481篇，導入Note Express文獻管理軟件去重后剩余413篇。由2位研究者獨立閱讀文獻題目和摘要，去除明顯不符合納入標準的文獻，對其余文獻獲取全文，閱讀全文后去除不符的文獻。2位研究者在是否納入存在分歧時，由第3位研究者參與討論決定是否納入。篩選過程中，1篇系統評價[15]引起討論，該系統評價所納入的23項隨機對照試驗中，研究對象包括AIs及其他內分泌藥物(如戈舍瑞林)治療的乳腺癌患者，但針對股骨頸骨密度這一結局指標進行Meta分析時納入的6項研究均為接受AIs治療的患者，且考慮到該系統評價補充了中藥對預防骨質疏松效果的空白，故予以納入。最終納入7篇[15-21]證據，證據來源、類型及主題見表1。

表1 證據來源、類型及內容(n=7)

2.2質量評價結果 本研究納入的5篇[16-20]專家共識和2篇[15,21]系統評價，專家共識的方法學質量評價結果見表2；系統評價的方法學質量評價結果見表3。

表2 專家共識的方法學質量評價結果(n=5)

表3 系統評價的方法學質量評價結果(n=2)

2.3證據匯總 AIs治療乳腺癌患者骨質疏松管理的最佳證據總結 見表4。

表4 AIs治療乳腺癌患者骨質疏松管理的最佳證據總結

續表4 AIs治療乳腺癌患者骨質疏松管理的最佳證據總結

3 討論

3.1證據總結的實踐意義 乳腺癌患者接受內分泌治療的時間可能長達5～10年，且隨著乳腺癌患者生存期的延長，而接受AIs治療患者的骨健康成為日益突出的問題，與患者長期生存質量息息相關的問題。雖然這一問題逐漸得到研究者及臨床醫務人員的關注，但該問題的管理是一個長期持續的過程，需要患者自身的行為管理，但絕經后接受芳香化酶抑制劑治療的乳腺癌患者對于篩查骨質疏松的依從性并不理想[22],大多數的患者對于鈣劑和維生素D的使用也遠遠達不到規范化診療的要求[23]，因此醫護人員應對此類人群進行更加細致全面的管理。在現有臨床實踐中，醫護人員對絕經后AIs治療的乳腺癌患者骨健康管理的認識存在一定的差異，并不能按照現有證據進行規范化管理。如在臨床工作中，護理人員對骨質疏松的危險因素認識不全面，不能準確識別具有骨折高風險的患者；醫護人員對骨質疏松的預防措施不熟悉，不能對患者進行準確全面的生活指導；而醫生可能未對患者進行全面的骨健康評估，及時根據骨質疏松風險等級采取藥物治療等針對性干預措施。目前針對AIs治療的絕經后乳腺癌骨健康管理存在明確且一致性較高的實踐推薦，因此本研究基于相關共識、系統評價，對此類人群骨質疏松和骨折的風險評估及預防干預措施的最佳證據進行匯總，旨在為醫護人員對AIs治療的絕經后乳腺癌患者骨健康的管理提供依據，提高臨床護理質量。

3.2骨質疏松及骨折的風險評估 本研究在系統檢索的基礎上獲得的證據對AIs治療的乳腺癌患者骨質疏松及骨折的風險評估推薦比較一致。骨密度測試是骨質疏松的主要評價指標，骨質疏松的危險因素主要包括骨密度檢測T值<-1.5、BMI<20 kg·m-2、骨折史、口服糖皮質激素、吸煙等;骨折的風險評估主要包括危險因素的評估(骨質疏松的危險因素也是骨折的危險因素[18])，骨密度評估以及骨折風險評價工具(FRAX),其中法國的專家共識[18]還特意強調了對跌倒風險進行評估，文中指出，跌倒是強烈影響老年患者發生骨折的可能性危險因素，超過80%的非椎體骨折是由跌倒引起的，考慮到絕經后乳腺癌患者正在步入老年或已經是老年人，對此類人群進行跌倒風險評估具有必要性及臨床適宜性，因此本文對該條證據予以納入。其次對于骨轉換生化標志物的測定，因骨轉換標志物測定可判斷骨丟失速率，中國專家共識[16]提出鼓勵有條件的醫院進行測量；然而目前尚無確切證據表明骨轉換標志物的測定有助于指導乳腺癌治療導致的骨丟失患者的治療決策[18],因此尚需進一步的研究來探索骨轉換標志物在指導乳腺癌骨質疏松治療中的意義，在臨床工作中，醫護人員可結合臨床實際進行決策。

3.3骨質疏松及骨折的預防干預措施 目前，有關預防措施的證據主要包括患者生活方式的干預及骨質疏松的治療。生活方式干預主要包括戒煙戒酒、補充鈣和維生素D、預防跌倒和撞擊以及運動。鈣的每日攝入量各共識推薦不完全一致，主要介于800～1 200 mg[16-20]；維生素D的攝入量[19]則需根據血清25(OH)D濃度5×10-6mmol/L或介于5×10-6～7×10-6mmol/L，使用50 000 IU每周，療程為8周或4周，維持劑量為50 000 IU每月，且一些研究發現，25(OH)D水平高于<5×10-6mmol/L的患者乳腺癌復發率降低[24-25]，因此維生素D的補充可使患者生存獲益。關于運動，盡管對于絕經后乳腺癌患者，單獨采用運動干預并不足以預防骨丟失[21]，但已證實負重運動對骨密度有有益的影響[26]，且運動對乳腺癌婦女有多種益處[27-28]，包括改善生活質量，減少AIs相關的關節痛，并可能改善乳腺癌預后。因此有共識推薦患者進行每天至少30 min的負重運動[19-20]，我國專家共識則指出也可進行每天至少30 min的中等強度運動[16]。在臨床工作中，護士可依據以上證據對患者進行更加細致的健康教育，改善患者的生活方式，同時結合其他干預措施，預防骨質疏松的發生。而對于高風險的骨質疏松患者，各證據均推薦選擇雙膦酸鹽進行抗骨吸收治療。且在絕經后乳腺癌婦女的隨機對照試驗[29]中,唑來膦酸治療不僅證明可以預防癌癥治療引起的骨丟失，還能適度降低疾病復發和轉移的風險。因此臨床醫生應結合患者骨質疏松風險等級、經濟條件等因素適時給予雙膦酸鹽治療。此外系統評價[15]還顯示，中藥復方可改善乳腺癌AIs治療患者股骨頸骨密度，改善內分泌治療相關癥候群，因此也可結合患者情況，選擇中藥復方治療預防乳腺癌AIs患者骨質疏松的發生。

3.4對未來研究的建議 研究者通過此次文獻檢索，發現目前對于絕經后乳腺癌AIs治療患者骨質疏松管理的可用證據內容已比較全面，且多數具有較好的可操作性，而各醫療機構對證據推薦中的策略執行情況報告還較少。因此在后續研究中，若能將最佳證據引入臨床，增加醫務人員對絕經后乳腺癌AIs治療患者骨質疏松管理知識，組建管理團隊，形成基于循證的管理策略和流程，對患者進行持續動態的風險評估及預防干預，一定能夠更好的預防骨質疏松和骨折的發生，完善臨床護理工作。

4 小結

本研究通過規范的證據匯總制定方法，總結出接受AIs治療的絕經后乳腺癌患者骨質疏松和骨折相關的風險評估內容，主要評估內容包括危險因素評估、骨密度測定、跌倒風險評估及骨折風險評價工具(FRAX)。預防措施主要包括患者生活方式干預及抗骨吸收治療2個方面。在臨床中，醫務人可根據所在醫療機構條件及實踐環境，結合患者意愿進行選擇。