基于傾向性評分匹配法探討參芪扶正注射液聯合厄洛替尼治療老年晚期EGFR突變非小細胞肺癌患者的安全性及有效性

周 靜，祁玉鳳

（安徽醫科大學附屬六安醫院/六安市人民醫院，安徽 六安 237005）

肺癌為目前造成腫瘤患者死亡的主要疾病之一，其發病率逐年上升，且在男性及女性惡性腫瘤死亡人數占比分別高達31%和26%[1]，約3/4患者在確診時已為晚期，5年生存率低于20%[2]，非小細胞肺癌（NSCLC）在肺癌中的分型占比高達80%以上[3]。流行病學研究顯示：65歲以上肺癌患者占肺癌總人數的50%以上，70歲以上肺癌患者占比約為40%[4]。多項研究表明我國NSCLC患者中EGFR突變率在40%以上[5-6]，且多項隨機對照試驗證實：對于EGFR突變的晚期NSCLC患者，與一線表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKLs）單藥和標準一線化療的患者比較，EGFR-TKLs單藥治療的患者無進展生存期（PFS）明顯延長[7-8]。與吉非替尼比較，厄洛替尼作為EGFR突變患者的一線治療，其對中國老年晚期NSCLC患者控制率更高，更能夠有效延長患者的生存期[9]。參芪扶正注射液作為《腫瘤姑息治療中成藥使用專家共識》的A級推薦藥物，其治療晚期腫瘤患者的療效顯著，能夠從多方面提高患者生活質量[10]。參芪扶正注射液聯合厄洛替尼具有顯著的減少脫發和緩解疲乏作用。但是目前尚無循證文獻報道其聯合療法的有效性。傳統的隨機對照試驗受到很多混雜因素及不可控因素的制約，且因對試驗條件要求太高、投入大，往往無法應用于臨床的實際研究，傾向性評分匹配（propensity score matching，PSM）法是指通過統計手段對治療組和對照組進行有條件的篩選，能夠使得研究對象的一般資料（潛在的混雜因素）具有可比性，能夠解決隨機對照試驗不能解決的問題。本研究擬采用傾向性評分匹配法評價參芪扶正注射液聯合厄洛替尼治療老年晚期EGFR突變NSCLC患者的安全性及有效性，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 納入標準（1）符合《中國表皮生長因子受體基因突變和間變淋巴瘤激酶融合基因陽性非小細胞肺癌診斷治療指南（2013版）》[11]中關于晚期NSCLC的診斷標準，且均經病理學證實為肺腺癌患者；（2）年齡≥65歲，且分期為ⅢB或Ⅳ期患者；（3）符合厄洛替尼的給藥適應證：多次（≥2）化療方案失敗的NSCLC患者；（4）經EGFR突變檢測試劑盒檢測為EGFR突變患者。

1.2 排除標準（1）臨床資料或隨訪數據不全患者；（2）在使用厄洛替尼或參芪扶正注射液前1個月內接受過手術、放化療或者其他治療患者；（3）伴有嚴重心血管或血液系統疾病；（4）有精神病史或者認知功能患者。

1.3 研究對象 選擇2015年1月至2020年1月安徽醫科大學附屬六安醫院腫瘤科和呼吸科收治的符合納入標準的老年晚期EGFR突變NSCLC患者162例。本研究經過倫理委員會審核[六醫倫審（2020）第（022）號]。由于本試驗為回顧性分析，客觀上不可能獲得受試者的知情同意且該臨床試驗對受試者幾乎沒有風險，經倫理委員會審查和批準后免于受試者的知情同意。

1.4 治療方法

1.4.1 對照組 予鹽酸厄洛替尼片（上海羅氏制藥有限公司，規格：150 mg/片），口服，1次/d，1片/次，均服藥至疾病進展或發生嚴重毒副反應。

1.4.2 治療組 在對照組基礎上合用參芪扶正注射液（麗珠集團利民制藥廠，規格：250 mL/瓶），1瓶/次，靜脈滴注，1次/d。

1.5 觀察指標 （1）生活質量評分：參考卡氏評分（KPS）[12]，總分為100分，其得分越低代表患者的生活質量越差。（2）生存時間：隨訪過程中記錄患者無進展生存期及總生存期。（3）免疫功能：每周期治療前后，晨起空腹采集外周靜脈血4 mL，采用流式細胞儀（美國Beckman公司，型號：CytoFLEX）檢測T細胞亞群（CD3+、CD4+、CD4+/CD8+）及NK細胞活性。（4）安全性指標：觀察隨訪過程發生的不良反應發生情況，包括白細胞減少（〈4.0×109/L）、血小板下降（〈50×109/L）、惡心嘔吐、肝損傷、發熱（口腔溫度〉37.2℃）、腹瀉及皮疹[13]。

1.6 療效標準

1.6.1 瘤體客觀療效評價 采用RECIST1.1標準[14]，完全緩解（CR）：腫瘤消失，持續4周以上；部分緩解（PR）：腫瘤長徑之和至少縮小30%；疾病進展（PD）：腫瘤長徑之和至少增加20%；疾病穩定（SD）：不符合PR和PD要求。其中客觀緩解率（ORR）為CR發生率和PR發生率之和，疾病控制率（DCR）為CR發生率、PR發生率及SD發生率之和。

1.6.2 中醫證候療效標準 依據《中醫腫瘤學》[15]擬定，觀察血痰、咳嗽、胸痛、氣促、發熱及疲乏無力。顯著改善：以上證候中4種改善；部分改善：以上證候中1～3種改善；無改善：以上證候均無改善。改善率為顯著改善發生率和部分改善發生率之和。

1.7 統計學方法 采用SPSS 20.0統計軟件進行分析，計量資料采用“均數±標準差”（±s）描述，兩組比較采用t檢驗；計數資料采用例和率描述，采用χ2檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗；采用Kaplan-Meier法計算生存率，組間比較使用Log-rank檢驗。采用SPSS 22.00軟件中的PSM擴展程序進行PSM法，按照1∶1最鄰近匹配算法進行匹配，P〈0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 基線資料 從2015年1月至2020年1月安徽醫科大學附屬六安醫院腫瘤科或呼吸科電子病歷信息數據庫中，選取符合納入標準患者162例，分別為厄洛替尼單藥組（對照組）和參芪扶正注射液聯合厄洛替尼組（治療組）。使用SPSS 22.00軟件中的PSM法對患者年齡、BMI、性別、病理分期、部位、體力狀況ECOG評分、突變位點進行匹配。按照1∶1最鄰近匹配算法，卡鉗值設為0.02，以參芪扶正注射液聯合厄洛替尼組作為基準組來匹配，匹配成功96例，兩組各48例。匹配后兩組患者基線資料比較，差異均無統計學意義（P〉0.05)，具有可比性。（見表1）

表1 兩組基線資料比較

2.2 兩組患者療效比較 治療組患者ORR及DCR均明顯高于對照組（P〈0.05）。（見表2）

表2 兩組患者療效比較[例（%）]

2.3 兩組患者中醫證候療效比較 治療組患者中醫證候療效改善率明顯高于對照組（P〈0.05）。（見表3）

表3 兩組患者中醫證候療效比較[例（%）]

2.4 兩組患者治療前后生活質量評分比較 治療前，兩組患者生活質量評分比較，差異無統計學意義（P〉0.05），具有可比性。治療后，兩組患者生活質量評分均高于治療前（P〈0.05），且治療組患者生活質量評分高于對照組（P〈0.05）。（見表4）

表4 兩組患者治療前后生活質量評分比較（±s，分）

表4 兩組患者治療前后生活質量評分比較（±s，分）

組別 例數 治療前 治療后 t P對照組 48 69.52±6.58 78.54±7.98 6.042 0.000治療組 48 70.54±5.88 85.26±9.14 9.384 0.000 t 0.801 3.837 P 0.425 0.000

2.5 兩組患者無進展生存期和總生存期比較 對照組患者中位無進展生存期為12[95%CI（11.340,13.450）]個月，治療組患者中位無進展生存期為15[95%CI（14.110,17.370）]個月，治療組患者無進展生存期明顯高于對照組（χ2=17.269，P=0.000）。對照組患者中位總生存期為19[95%CI（16.420，23.040）]個月，治療組患者中位總生存期為26[95%CI（24.210，27.600）]個月，治療組患者總生存期明顯高于對照組（χ2=18.042，P=0.000）。（見圖1～2）

圖1 兩組患者無進展生存期比較

圖2 兩組患者總生存期比較

2.6 兩組患者免疫功能比較 治療前，兩組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK比較，差異均無統計學意義（P〉0.05），具有可比性。治療后，對照組患者上述免疫功能指標與治療前比較，差異均無統計學意義（P〉0.05）。治療組患者治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK提高，差異均有統計學意義（P〈0.05），且治療組患者治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK均高于對照組（P〈0.05）。（見表5）

表5 兩組患者治療前后免疫功能指標比較（±s）

表5 兩組患者治療前后免疫功能指標比較（±s）

CD3+（%） CD4+（%） CD4+/CD8+ NK（%）治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P治療組48 63.88±5.47 67.85±7.54 2.953 0.000 30.98±4.52 36.84±5.78 5.533 0.000 0.91±0.18 1.38±0.38 7.744 0.000 32.98±6.54 37.55±7.42 3.201 0.002對照組46 63.28±6.42 63.98±5.24 0.585 0.560 31.27±4.57 30.87±4.84 0.416 0.678 0.89±0.12 0.91±0.22 0.553 0.582 33.24±5.10 33.85±4.58 0.617 0.539 t 0.493 2.920 0.313 6.246 0.641 7.416 0.217 2.940 P 0.623 0.004 0.755 0.000 0.523 0.000 0.829 0.004組別 例數

2.7 兩組患者不良反應發生情況比較 治療組患者白細胞減少發生率低于對照組，差異有統計學意義（P〈0.05）；治療組患者血小板下降發生率低于對照組，但差異無統計學意義（P〉0.05）；治療組總不良反應發生率低于對照組（P〈0.05)。（見表6）

表6 兩組患者不良反應發生情況比較[例（%）]

3 討 論

近年來，隨著肺癌的發病率及死亡率不斷攀升，其已成為嚴重威脅人類生命健康的惡性腫瘤之一，NSCLC為肺癌患者的主要疾病分型。EGFR-TKLs療效已在廣泛的臨床試驗和臨床實踐中得以證實[16]，其不良反應較放化療輕微且能經口給藥，目前已成為老年晚期NSCLC治療中最重要的手段之一[17]。為了解決現有臨床中EGFR-TKLs治療帶來的患者免疫功能低下，且骨髓抑制率偏高等問題，本研究組通過查閱文獻及臨床隨訪患者的回訪數據得知合用參芪扶正注射液具有提高免疫功能和緩解疲勞的效果[18]。傾向性評分匹配法能夠減少分析中的偏差和混雜變量所造成的影響，對治療組和對照組進行更為科學合理地比較[19]。尤其適用于偏差大且混雜變量多的腫瘤試驗中。因此本研究選用傾向性評分匹配法對參芪扶正注射液聯合厄洛替尼治療老年晚期EGFR突變NSCLC患者的安全性及有效性進行探討。

在有效性方面，治療組患者ORR及DCR均明顯高于對照組（P〈0.05），且治療組患者的中醫證候療效和生活質量評分改善情況均明顯高于對照組（P〈0.05）。表明聯合使用參芪扶正注射液治療老年晚期EGFR突變NSCLC患者具有較好的預后效果。本研究結果提示治療組患者無進展生存期及總生存期均明顯高于對照組，證實了其聯合用藥的有效性及其良好的預后性。參芪扶正注射液主要由黃芪、黨參組成，黨參健脾益肺，補中益氣，輔以黃芪補氣固表[20]。近年來相關研究表明，參芪扶正注射液在增強患者免疫功能和造血功能方面具有顯著的療效[21]。鄭希富等[22]通過研究參芪扶正注射液對腫瘤化療患者免疫功能影響發現，使用參芪扶正注射液患者Th17、NK等免疫指標高于化療組。本研究結果顯示治療組患者的CD3+（%）、CD4+（%）、CD4+/CD8+、NK（%）均得到有效提高。老年肺癌的主要病機為氣虛血瘀、正氣虧損、臟腑失衡。正氣虧損以致邪氣入侵，壅積于肺，痰阻血瘀最終導致癌瘤[23]。其理論與現代腫瘤醫學中惡性腫瘤患者免疫力低下，血液高黏狀態，伴隨外周微循環的失衡相通[24]。參芪扶正注射液中黃芪能夠顯著提升患者淋巴細胞和巨噬細胞的活化和吞噬能力，提升患者非特異性抵抗力，且黃芪中的黃芪皂苷可以加強厄洛替尼抑制腫瘤微血管的功效，且相關研究證實黃芪多糖能顯著阻滯肺癌細胞對血管內皮細胞的損傷[25]。因此聯合使用參芪扶正注射液能夠顯著提升患者的免疫功能。由于本研究為回顧性研究，其凝血指標在隨訪中記錄不完全，因此無法對兩組患者凝血功能進行比較。關于聯合使用參芪扶正注射液改善凝血狀態的結論需要進一步探討。

在安全性方面，治療組白細胞減少發生率低于對照組（P〈0.05），這可能與聯合使用參芪扶正注射液能夠顯著提升患者的免疫功能有關。陳玉瑜等[26]通過循證醫學表明，中西醫結合治療晚期腫瘤患者可以顯著減少血小板下降不良事件的發生。本研究結果顯示治療組血小板下降發生率低于對照組，但差異無統計學意義（P〉0.05）。治療組總不良反應發生率低于對照組（P〈0.05）。表明參芪扶正注射液聯合厄洛替尼具有更好的安全性，更小的毒副反應。

綜上所述，參芪扶正注射液聯合厄洛替尼治療老年晚期EGFR突變NSCLC患者治療效果顯著，能改善中醫證候，提高患者的生活質量，延長生存時間，且能夠顯著提升患者的免疫功能，具有更好的安全性及更小的毒副反應。