楊素清中藥序貫療法治療進行期銀屑病的臨床研究*

尹遜媛，劉 暢，袁 銳，安月鵬

（1.哈爾濱市道外區(qū)尹遜媛中醫(yī)外科診所，黑龍江 哈爾濱 150026；2.黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040）

銀屑病，中醫(yī)稱之為“白疕”。臨床上對于銀屑病多以血證論為核心進行辨治，即針對銀屑病的不同證型進行對證選方用藥。楊素清繼承了名老中醫(yī)王玉璽的學術(shù)思想，在總結(jié)銀屑病的相關(guān)理論、臨床及實驗成果的基礎(chǔ)之上，提出了“毒蘊瘀結(jié)”的發(fā)病理論，強調(diào)銀屑病初始因“病由毒生”，終末可見“久病必瘀”，并建立了“兩極阻斷學說”的動態(tài)理論模型應(yīng)用于銀屑病的臨床治療中，針對早期之“毒”采用解毒之法，后期之“瘀”采用化瘀之則，注重以病為主，病證結(jié)合，從而形成了針對銀屑病不同時期的以中藥為主導的序貫療法治療理念。楊素清是黑龍江省第一批名中醫(yī)學術(shù)經(jīng)驗繼承工作指導老師，筆者有幸成為其學術(shù)經(jīng)驗繼承人，通過跟師學習，感悟良多，現(xiàn)將楊素清的中藥序貫療法治療進行期銀屑病的理論模型臨床研究結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標準

1.1.1 西醫(yī)診斷標準 參照《中國臨床皮膚病學》[1]中尋常型銀屑病進行期的標準擬定。（1）皮損以紅色丘疹、斑丘疹為主，皮損形態(tài)多樣，上覆銀白色鱗屑，且新皮疹不斷增多；（2）發(fā)病部位以頭皮、四肢伸側(cè)為主，對稱分布；（3）自覺可有不同程度的瘙癢；（4）可因外感、飲食、外傷等因素誘發(fā)；（5）薄膜現(xiàn)象（+），點狀出血現(xiàn)象（+），頭部可見束狀發(fā)（+），甲板可見頂針箍樣甲改變（+），同形反應(yīng)（+）。

1.1.2 中醫(yī)診斷標準 參照《中國銀屑病診療指南（2018簡版）》[2]中白疕血熱證的標準擬定。（1）皮損不斷增多，發(fā)展迅速，顏色鮮紅，鱗屑增多；（2）瘙癢明顯；（3）口干舌燥，咽喉疼痛；（4）心煩易怒，畏熱；（5）大便干結(jié)，小溲黃赤；（6）舌質(zhì)紅，苔黃，脈弦滑或數(shù)。

1.2 納入標準（1）符合西醫(yī)尋常型銀屑病進行期診斷標準和中醫(yī)白疕血熱證的診斷標準；（2）年齡18～65歲；（3）依從性良好，簽署知情同意書；。

1.3 排除標準（1）其他類型及分期的銀屑病；（2）合并肝腎功能損傷，嚴重的心腦血管疾病，或造血系統(tǒng)疾病及慢性消耗性疾病患者；（3）妊娠期或哺乳期女性；（4）對本次研究藥物及相似成分過敏的患者；（5）近1個月內(nèi)接受過口服及外用藥物治療的患者。

1.4 研究對象 選取2019年1月至2020年1月在黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院皮膚科門診就診的120例尋常型進行期銀屑病患者作為研究對象，采用等量隨機分組的方法將其分為治療組和對照組，各60例。所有患者均簽署知情同意書，了解研究內(nèi)容及治療方式。本研究經(jīng)黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院倫理委員會批準并備案。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組 予消銀膠囊[3]（陜西摩美得制藥有限公司），1.5 g/次，3次/d，治療8周。

1.5.2 治療組 采用中藥序貫療法治療，前4周予“解毒方”，方藥組成：生地黃15 g，牡丹皮15 g，赤芍10 g，紫草30 g，水牛角30 g，土茯苓30 g，烏梢蛇20 g，甘草10 g。1劑/d，水煎服，2次/d，分早晚溫服，治療4周；后4周予“化瘀方”，方藥組成：當歸10 g，川芎15 g，鬼箭羽30 g，丹參20 g，雞血藤30 g，牛膝15 g，蜈蚣3 g，甘草10 g。1劑/d，2次/d，分早晚溫服，治療4周。

1.6 觀察指標（1）皮損指數(shù)：采用銀屑病皮損面積及嚴重程度指數(shù)（PASI）評分法[4]，分別對治療前、治療4周后、治療8周后患者的PASI進行量化評分；（2）生活質(zhì)量：采用國際公認的皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)（DLQI）進行評價[5]，從癥狀與感受、日?；顒?、業(yè)余活動、工作及學習、人際關(guān)系、治療6個方面的10個問題進行問卷式調(diào)查評估，并對3個時間點患者的DLQI分值進行量化評價；（3）中醫(yī)證候評分：參照2002年《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]中白疕的證候特點和證候分級量化評分，并結(jié)合應(yīng)用中藥序貫療法過程中初期銀屑病因“血熱之毒”引起的中醫(yī)證候及后期因“瘀”出現(xiàn)的中醫(yī)證候，分別對瘙癢、口干、心煩、便干、溲赤5個中醫(yī)證候指標進行觀察，并對3個時間點患者的各中醫(yī)證候分別進行分值量化和評價（見表1）。

表1 銀屑病中藥序貫療法治療中相關(guān)證候評分

1.7 療效標準 參照2012年《中醫(yī)皮膚科常見病診療指南》[7]中關(guān)于銀屑病的療效判定標準。皮損變化指數(shù)=[（治療前PASI評分-治療后PASI評分）/治療前PASI評分]×100%，治愈：皮損變化指數(shù)≥90%；顯效：90%〉皮損變化指數(shù)≥60%；有效：60%〉皮損變化指數(shù)≥20%；無效：皮損變化指數(shù)〈20%或反增高?？傆行?[（治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)]×100%。

1.8 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 23.0軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料采用“均數(shù)±標準差”（±s）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對樣本的t檢驗，組間比較采用獨立樣本的t檢驗；計數(shù)資料采用例或率表示，采用χ2檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗；同一因變量進行重復測量時采用重復測量方差分析。檢驗水平α設(shè)為雙尾0.05，P〈0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 基線資料 因脫落病例5例，最終完成有效病例115例，其中治療組58例，對照組57例。兩組患者的基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P〉0.05），具有可比性。（見表2）

表2 兩組患者基線資料比較

2.2 兩組患者臨床療效比較 治療4周及8周后，治療組總有效率分別為82.76%（48/58）、94.83%（55/58），對照組總有效率分別為66.67%（38/57）、85.96%（49/57）。治療組患者臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P〈0.05）。（見表3）

表3 兩組患者臨床療效比較（例）

2.3 兩組患者治療前后皮損指數(shù)、生活質(zhì)量、中醫(yī)證候評分比較 治療前兩組患者PASI、PLQI、中醫(yī)證候評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P〉0.05）；重復測量方差分析結(jié)果顯示，各指標均存在時間效應(yīng)、組間效應(yīng)、交互效應(yīng)，差異均有統(tǒng)計學意義（P〈0.05）；各指標治療后不同時間點經(jīng)組間比較，治療組均優(yōu)于對照組（P〈0.05）；組內(nèi)進一步兩兩比較發(fā)現(xiàn)，對照組在治療4周時瘙癢、口干、心煩的中醫(yī)證候好轉(zhuǎn)效果不明顯（P〉0.05），治療8周時心煩證候好轉(zhuǎn)不明顯（P〉0.05）。（表4～6，圖1～7）

圖1 PASI交互效應(yīng)輪廓圖

表4 兩組患者治療前后PASI評分比較（±s，分）

表4 兩組患者治療前后PASI評分比較（±s，分）

注：F時間主效應(yīng)=335.311，P時間主效應(yīng)=0.000；F分組主效應(yīng)=46.724，P分組主效應(yīng)=0.000；F交互效應(yīng)=30.187，P交互效應(yīng)=0.000

組別 例數(shù) 治療前 治療4周后 治療8周后F P治療組58 16.72±3.53 9.28±2.07 4.66±1.03 58.968 0.000對照組57 15.65±4.08 12.60±3.11 8.71±2.59 39.951 0.000 t 0.242 -5.902 -14.334 P 0.812 0.000 0.000

表5 兩組患者治療前后DLQI評分比較（±s，分）

表5 兩組患者治療前后DLQI評分比較（±s，分）

注：F時間主效應(yīng)=117.554，P時間主效應(yīng)=0.000；F分組主效應(yīng)=12.758，P分組主效應(yīng)=0.000；F交互效應(yīng)=11.344，P交互效應(yīng)=0.000

組別 例數(shù) 治療前 治療4周后 治療8周后F P治療組58 19.26±4.57 12.65±2.13 9.36±0.85 230.771 0.000對照組57 18.38±5.33 14.14±4.52 12.50±3.31 133.686 0.000 t 0.482 -3.158 -6.449 P 0.631 0.000 0.000

2.4 兩組患者PASI、DLQI、中醫(yī)證候評分變化量比較 治療組患者治療4周后各指標變化量均大于對照組（P〈0.05或P〈0.01）；治療8周后與治療4周后的各指標變化量，除口干、便干的中醫(yī)證候評分外（P〉0.05），其余治療組的變化量均大于對照組（P〈0.05或P〈0.01）。（見表7～9）

表6 兩組患者治療前后中醫(yī)證候評分比較（±s，分）

表6 兩組患者治療前后中醫(yī)證候評分比較（±s，分）

注：瘙癢：F時間主效應(yīng)=221.571，P時間主效應(yīng)=0.001，F(xiàn)分組主效應(yīng)=176.335，P分組主效應(yīng)=0.000，F(xiàn)交互效應(yīng)=59.257，P交互效應(yīng)=0.000；口干：F時間主效應(yīng)=64.521，P時間效應(yīng)=0.000，F(xiàn)分組主效應(yīng)=12.103，P分組主效應(yīng)=0.000，F(xiàn)交互效應(yīng)=22.966，P交互效應(yīng)=0.000；心煩：F時間主效應(yīng)=11.852，P時間主效應(yīng)=0.000，F(xiàn)分組主效應(yīng)=20.775，P分組主效應(yīng)=0.000，F(xiàn)交互效應(yīng)=12.228，P交互效應(yīng)=0.000；便干：F時間主效應(yīng)=234.131，P時間主效應(yīng)=0.000，F(xiàn)分組主效應(yīng)=9.016，P分組主效應(yīng)=0.000，F(xiàn)交互效應(yīng)=11.923，P交互效應(yīng)=0.000；溲赤：F時間主效應(yīng)=100.647，P時間主效應(yīng)=0.002，F(xiàn)分組主效應(yīng)=3.303，P分組主效應(yīng)=0.000，F(xiàn)交互效應(yīng)=7.306，P交互效應(yīng)=0.000；中醫(yī)證候總評分：F時間主效應(yīng)=159.658，P時間主效應(yīng)=0.000，F(xiàn)分組主效應(yīng)=47.288，P分組主效應(yīng)=0.000，F(xiàn)交互效應(yīng)=12.264，P交互效應(yīng)=0.000

瘙癢 口干 心煩治療前 治療4周后 治療8周后F P 治療前 治療4周后 治療8周后 F P 治療前 治療4周后 治療8周后F P治療組58 1.81±0.56 0.91±0.23 0.21±0.07 38.811 0.000 1.25±0.67 0.84±0.20 0.36±0.11 111.652 0.000 1.18±1.01 0.80±0.26 0.45±0.17 49.549 0.000對照組57 1.90±0.46 1.71±0.52 1.23±0.44 52.702 0.000 1.31±0.78 1.16±1.01 0.77±0.49 139.870 0.000 1.15±0.84 1.09±0.76 1.10±0.81 8.923 0.282 t-1.541 -9.960 -18.133 -0.582 -2.109 -6.933 -1.204 -3.007 -7.615 P 0.126 0.000 0.000 0.574 0.042 0.000 0.231 0.002 0.000便干 溲赤 中醫(yī)證候總評分治療前 治療4周后 治療8周后F P 治療前 治療4周后 治療8周后 F P 治療前 治療4周后 治療8周后 F P治療組58 2.25±0.51 1.01±0.33 0.19±0.05 13.393 0.000 1.93±0.60 1.11±0.32 0.67±0.10 27.870 0.000 8.41±2.86 4.67±1.40 1.86±0.62 145.769 0.000對照組57 2.02±0.73 1.47±0.48 0.53±0.12 46.122 0.000 1.88±0.58 1.35±0.40 0.83±0.06 13.642 0.000 8.69±3.03 6.78±2.77 4.61±1.80 103.848 0.000 t 1.802 -6.937 -17.812 1.046 -3.944 -9.128 -1.994 -7.173 -11.355 P 0.061 0.000 0.000 0.302 0.001 0.001 0.074 0.000 0.000組別 例數(shù)組別 例數(shù)

圖2 瘙癢評分交互效應(yīng)輪廓圖

圖3 口干評分交互效應(yīng)輪廓圖

圖4 心煩評分交互效應(yīng)輪廓圖

圖5 便干評分交互效應(yīng)輪廓圖

圖6 溲赤評分交互效應(yīng)輪廓圖

圖7 DLQI交互效應(yīng)輪廓圖

圖8 中醫(yī)證候總評分交互效應(yīng)輪廓圖

表7 兩組患者PASI評分變化量比較（±s，分）

表7 兩組患者PASI評分變化量比較（±s，分）

組別 例數(shù) 治療4周后-治療前 治療8周后-治療4周后t P治療組58 7.11±2.32 5.39±2.07 4.336 0.000對照組57 4.02±2.53 3.98±1.87 0.862 0.385 t 6.131 3.427 P 0.000 0.000

表8 兩組患者DLQI評分變化量比較（±s，分）

表8 兩組患者DLQI評分變化量比較（±s，分）

組別 例數(shù) 治療4周后-治療前 治療8周后-治療4周后t P治療組58 6.99±3.66 4.47±2.10 5.656 0.001對照組57 4.02±2.23 2.25±1.06 4.399 0.000 t-1.701 2.855 P 0.014 0.038

3 討 論

銀屑病在臨床上的發(fā)病率逐年增高，且頑固反復，在發(fā)病年齡上波及更廣，給患者帶來了極大的心理和身體負擔[8]，因此研究銀屑病的遠期治療方法更為滿足患者的身心需求。楊素清在繼承王玉璽“毒”“瘀”理論辨治銀屑病的基礎(chǔ)上，進一步深入挖掘其理論精髓，在理論方面，將尤在涇《金匱要略心典》中所述的“毒者，邪氣蘊結(jié)不解之謂”和王清任《醫(yī)林改錯》中“久病入絡(luò)必瘀”的論述應(yīng)用于銀屑病的理論辨治中，認為“毒”是銀屑病的關(guān)鍵因素，“瘀”是銀屑病的必然轉(zhuǎn)歸；在臨床方面，楊素清將銀屑病發(fā)病的暴戾性、頑固性、多發(fā)性、兼夾性、火熱性、流行性等歸結(jié)于中醫(yī)學的“毒”，將銀屑病后期所表現(xiàn)出來的皮損色暗、鱗屑肥厚、點狀出血、舌紫、脈澀，甚至關(guān)節(jié)疼痛等歸結(jié)于中醫(yī)學的“瘀”；在實驗方面，楊素清將諸多細胞和因子的平衡失調(diào)，凝血功能改變，以及內(nèi)皮素（ET）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、血管緊張素（ANG）、血管細胞黏附分子（VCAM）等微循環(huán)相關(guān)因子[9-11]的分泌失調(diào)與“毒”“瘀”理論相結(jié)合。在此基礎(chǔ)上，楊素清建立了銀屑病的“兩極阻斷學說”辨治模型，將“病由毒生”作為疾病的初始極，將“久病必瘀”作為疾病的終末極，根據(jù)銀屑病患者的疾病演變過程，初期采用解毒之法，后期采用化瘀之則，將銀屑病這一中醫(yī)的“病”轉(zhuǎn)變?yōu)椤白C”的演變發(fā)展過程來進行辨治，突顯中醫(yī)學的病證體系特點，又在瘀血未成之前，采用化瘀法進行治療，體現(xiàn)出中醫(yī)“治未病”的理論思想[12]。

表9 兩組銀屑病患者中醫(yī)證候變化量統(tǒng)計表（±s，分）

表9 兩組銀屑病患者中醫(yī)證候變化量統(tǒng)計表（±s，分）

瘙癢 口干 心煩治療4周后-治療前 治療8周后-治療4周后t P 治療4周后-治療前 治療8周后-治療4周后 t P 治療4周后-治療前 治療8周后-治療4周后t P治療組58 0.88±0.35 0.70±0.11 4.282 0.000 0.46±0.25 0.40±0.17 1.182 0.235 0.32±0.18 0.35±0.20 0.503 0.617對照組57 0.12±0.03 0.47±0.24 -11.404 0.000 0.10±0.05 0.41±0.19 -11.911 0.000 0.06±0.02 0.03±0.01 10.222 0.000 t 18.308 8.413 25.275 -0.250 28.218 6.586 P 0.000 0.000 0.000 0.796 0.000 0.001便干 溲赤 中醫(yī)證候總評分治療4周后-治療前 治療8周后-治療4周后t P 治療4周后-治療前 治療8周后-治療4周后 t P 治療4周后-治療前 治療8周后-治療4周后t P治療組58 1.12±0.69 0.81±0.46 3.063 0.000 0.75±0.42 0.58±0.31 0.799 0.428 3.83±1.27 2.90±1.06 3.453 0.000對照組57 0.69±0.41 0.83±0.52 -1.301 0.202 0.52±0.33 0.49±0.40 2.523 0.105 1.92±1.16 2.23±1.35 -2.077 0.042 t 3.532 -0.713 2.011 3.424 6.443 1.777 P 0.000 0.477 0.038 0.000 0.000 0.043組別 例數(shù)組別 例數(shù)

本次研究對銀屑病的皮損指數(shù)（PASI），瘙癢、口干、心煩、便干、溲赤等證候及生活質(zhì)量指數(shù)（DLQI），分別于治療前、治療4周后、治療8周后的3個時間點，從客觀皮損、主觀證候等多個角度進行了評價。從治療前后的各指標比較可以看出，在治療前4周，中藥“解毒方”在降低上述各指標方面效果均優(yōu)于消銀膠囊，證實了銀屑病前期“解毒”的有效性；治療8周后各指標情況亦與消銀膠囊有顯著性差異，所以基于“兩極阻斷學說”的中藥序貫療法在辨治銀屑病方面確有療效，同時，從兩組患者的臨床療效方面進一步證實了此方法的有效性；再者，通過比較治療組和對照組治療4周后與治療前的各指標變化量，以及治療8周后與治療4周后的各指標變化量，分別分析前4周“解毒方”和后4周“化瘀方”的作用，可以看出，在后4周的治療中，除了口干、便干兩項中醫(yī)證候無差異外，“化瘀方”對其余指標的治療作用均優(yōu)于消銀膠囊，證實了銀屑病后期“化瘀方”的有效性，分析原因可能是因為口干、便干在前4周的治療中降低程度較為明顯，導致后4周其基數(shù)相對較低所致。

銀屑病的治療是一個系統(tǒng)、整體的過程，因此本研究中納入的均為進行期的銀屑病患者，其更能夠完整地與“兩極阻斷學說”辨治模型相吻合。在治療方面，本研究采用了中藥序貫療法，序貫療法又稱轉(zhuǎn)換療法，最初由美國和歐洲的學者于20世紀80年代所提出，其主要用于抗生素、抗病毒藥、抗腫瘤藥等的臨床應(yīng)用，但隨著疾病和藥物的認識和發(fā)展，目前中西醫(yī)將這種方法用于諸多疾病的藥物治療，如糖尿病、婦科疾病、胃腸道疾病等[13-14]，以及糖皮質(zhì)激素或非甾體類抗炎藥治療的激素依賴性皮炎、濕疹等皮膚病[15]。中藥序貫療法的優(yōu)勢，一方面可以針對疾病的不同時期采用相應(yīng)的治法和藥物，更能夠體現(xiàn)辨病與辨證相結(jié)合的特色，另一方面，能夠進一步突顯出中醫(yī)藥遠期療效的優(yōu)勢，使治療效果更為穩(wěn)定，降低復發(fā)率。在本研究的中藥序貫治療過程中。初期采用“解毒方”，即是針對兩極阻斷學說中“毒”的初始極，其中生地黃、牡丹皮、赤芍、紫草為楊素清的常用涼血解毒藥組，又合水牛角有“犀角地黃湯”之義，以清熱涼血解毒為主；土茯苓善于除濕解毒；烏梢蛇息風解毒之力更專；甘草調(diào)和諸藥而解百毒；所以“解毒方”以清熱毒、除濕毒、息風毒、解百毒為治療大法，尤以清熱毒的作用最強，而發(fā)揮涼血解毒之功效。在后期采用“化瘀方”，即針對兩極阻斷學說中“瘀”的終末極，其中當歸、雞血藤養(yǎng)血活血，使得養(yǎng)血而不滋膩，活血而不傷正；川芎一味，血中之氣藥，行氣而活血，其與當歸、雞血藤相伍，氣血并行；丹參、牛膝活血通經(jīng)，丹參走心，牛膝入下，活血再進；鬼箭羽善于破血逐瘀而消腫，其活血化瘀之力更進；蜈蚣一味，通經(jīng)活絡(luò)，與“解毒方”中烏梢蛇相輔相成；配以甘草之調(diào)和諸藥，共同發(fā)揮治“瘀”的收尾效應(yīng)。同時，“解毒方”中的紫草、土茯苓、烏梢蛇、甘草和“化瘀方”中的鬼箭羽、蜈蚣、甘草，兩者相合，即為楊素清所系統(tǒng)研究的中藥復方制劑“蜈蚣敗毒飲”的藥物組成，本次的中藥序貫療法實際上也是對蜈蚣敗毒飲的一種拆方式探索，將蜈蚣敗毒飲治療的理論原則進行了再次驗證。

綜上所述，根據(jù)銀屑病的不同時期，本研究從“證”入手，將中醫(yī)學的“毒”“瘀”理論分階段融入銀屑病的治療當中，對于兩極阻斷學說的臨床療效進行了初步驗證，后續(xù)仍需針對不同時期采用“解毒”或“化瘀”的相關(guān)免疫學機制途徑進行系統(tǒng)深入的挖掘，研究不同時期采用不同治療方法的機制差異，從而為本方法的臨床應(yīng)用及深化楊素清的學術(shù)思想奠定基礎(chǔ)。