上焦宣痹湯聯合巴氯芬治療原發性肝癌介入術后頑固性呃逆28例臨床觀察*

馬 俊，郭春梅，霍 丹，王偉貴

（唐山市中醫醫院，河北 唐山 063000）

原發性肝癌是常見的惡性腫瘤之一，腫瘤細胞起源于肝細胞或肝內膽管上皮細胞。雖然早期原發性肝癌的最優治療方案是手術切除，但是由于肝癌早期癥狀不典型、進展迅速，大部分患者失去早期發現的機會，錯失手術切除的最佳時間[1]。肝動脈化療栓塞術（TACE）是不可切除性肝癌的首選治療方法。頑固性呃逆是原發性肝癌介入術后常見的并發癥之一，由于其嚴重影響患者的生活質量，不但影響原發病的康復，而且對患者的身體及精神造成嚴重影響[2]。如何有效地控制頑固性呃逆是原發性肝癌介入術后研究的重點。西醫治療包括巴氯芬、氯丙嗪、多塞平、丙戊酸鈉等藥物治療，以及干擾正常的呼吸方法、外部膈肌起搏器、神經系統阻滯療法等非藥物治療[3]。現代研究顯示，雖然西醫治療頑固性呃逆有一定的療效，但是復發率高、不良反應多，全面改善患者生活質量療效差，因此需要聯合中藥治療，可以優勢互補，起到減毒增效作用[4]。中醫認為原發性肝癌與濕毒密切相關，濕毒貫穿原發性肝癌的全過程，TACE導致了肝臟脈絡不通，郁而化熱[5]。由于足厥陰肝經與手太陰肺經經脈順接，因此原發性肝癌經過肝動脈化療栓塞術后導致了濕中夾熱，郁痹上焦。本課題組應用上焦宣痹湯聯合巴氯芬治療原發性肝癌介入術后頑固性呃逆取得了較好的療效，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標準

1.1.1 西醫診斷標準（1）原發性肝癌診斷標準：參照《原發性肝癌診療規范（2011年版）摘要》[6]擬定。①具有乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒感染及肝硬化病史；②CT或MR檢查符合原發性肝癌影像學特征；③排除其他原因引起的血清甲胎蛋白（AFP）升高，AFP≥400μg/L，最少持續1個月。具備①②③可以確立原發性肝癌臨床診斷。手術切除組織標本、肝外轉移灶活檢、肝臟占位病灶的病理組織學可以進一步證實，病理組織學檢查為金標準。（2）頑固性呃逆診斷標準：參照《胃腸病學》[7]呃逆癥的診斷。呃逆癥是肋間肌和膈肌不自主陣發性攣縮，在吸氣時空氣迅速流入氣管內，同時氣門閉鎖，從而發出特異性聲音。膈肌陣發性攣縮超過48 h未停止者，稱頑固性呃逆。

1.1.2 中醫辨證標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[8]中原發性肝癌診斷標準及《中醫內科學》[9]中呃逆診斷標準，制定原發性肝癌介入術后頑固性呃逆氣郁濕阻證診斷標準。主癥：呃逆連聲、洪亮有力，口干，心煩易怒，脅肋脹痛。次癥：頭暈耳鳴，惡心，痞滿，食少納呆，舌質暗紅，苔膩，脈滑。

1.2 納入標準（1）符合西醫診斷標準和中醫辨證標準；（2）年齡40～65歲；（3）肝功能Child-Pugh分級A級、B級；（4）肝癌分期Ⅱ期、Ⅲ期；（5）行TACE術后第1天出現呃逆，并持續48 h以上；（6）患者簽署知情同意書。

1.3 排除標準（1）其他原因導致的頑固性呃逆，如腦梗死、腫瘤、感染、腦部外傷、蛛網膜下腔出血、胃潴留、藥源性呃逆等；（2）合并肺部感染、消化道出血、電解質酸堿失衡、心功能不全、腎功能不全者；（3）肝功能Child-Pugh分級C級；（4）肝癌分期Ⅳ期；（5）合并精神疾病及血液疾病者。

1.4 剔除及脫落標準（1）研究過程中發生嚴重不良反應或自行退出者；（2）未按規定完成治療或資料不全、治療完成后失訪者；（3）治療過程中口服其他中成藥或接受其他中醫治療者。

1.5 研究對象 經本院倫理委員會批準（TSZYLL006），選取2018年9月至2020年5月在唐山市中醫醫院住院的原發性肝癌介入術后頑固性呃逆患者60例。按照就診的先后順序，采用簡單數字表的隨機方法，將患者隨機分為治療組和對照組，每組30例。

1.6 治療方法

1.6.1 基礎治療TACE：應用經皮穿刺技術穿刺成功后，置入051102A+5F型股動脈穿刺鞘，引入肝動脈導管，選擇性肝動脈造影，選擇腫瘤供血動脈、肝固有動脈、肝左動脈、肝右動脈，灌注化療藥物（奧沙利鉑100～150mg），應用明膠海綿顆粒、純碘油（10～20 mL）和鹽酸表柔比星（20 mg）制成的混懸液栓塞腫瘤。術后給予常規保肝、補液支持、保護胃黏膜治療。

1.6.2 對照組 口服巴氯芬片（衛達化學制藥股份有限公司，10 mg/片），10 mg/次，3次/d，療程7 d。

1.6.3 治療組 在對照組的基礎上口服上焦宣痹湯，方藥組成：枇杷葉20 g，郁金10 g，射干10 g，通草10 g，淡豆豉15 g。1劑/d。由唐山市中醫醫院煎藥室煎制，每劑煎至300 mL，分裝2袋，每袋150 mL。1袋/次，2次/d，分早、晚飯前30 min溫服。療程7 d。

1.7 觀察指標

1.7.1 呃逆癥狀評分[10]每小時10次及以上，或者小于10次但不能進食為重度（9分）；每小時6～9次，或者每小時5次且患者難以耐受，影響患者進食為中度（6分）；每小時5次及以下，且患者能夠耐受不影響進食為輕度（3分）；每小時0次為正常（0分）。

1.7.2 食欲、睡眠及精神狀態評分[11]食欲、睡眠及精神狀態根據其嚴重程度由重到輕分5級，分別記1分、2分、3分、4分、5分。

1.7.3 中醫證候評分 中醫證候包括呃逆、口干、心煩易怒、脅肋脹痛、頭暈耳鳴、惡心、痞滿、食少納呆，評分標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[8]制定，按無、輕度、中度、重度分別記0、2、4、6分。

1.7.4 安全性指標及復發觀測 觀察治療過程中可能出現的不良反應，如嗜睡、運動失調、乏力、頭痛、惡心等癥狀。患者停止治療1個月內又出現呃逆，時間超過24 h者為復發。

1.7.5 觀察時間點 共有3個觀察時間點，治療前、治療結束時（治療后）、治療結束后1個月。治療起效時間：患者呃逆停止24 h以上為治療起效時間。

1.8 療效標準 參考《臨床疾病診斷依據治療好轉標準》[12]的標準制定。治愈：療效指數≥95%；顯效：70%≤療效指數〈95%；有效：30%≤療效指數〈70%；無效：療效指數〈30%。療效指數=[（治療前呃逆癥狀評分-治療后呃逆癥狀評分）/治療前呃逆癥狀評分]×100%。

1.9 統計學方法 數據采用SPSS 23.0統計分析軟件，計量資料以“均數±標準差”（±s）表示，采用t檢驗，計數資料用例和率表示，采用χ2檢驗，P〈0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 基線資料 對照組剔除1例，脫落2例，最終完成27例；治療組剔除1例，脫落1例，最終完成28例。治療組男19例，女9例；年齡42～63（48.55±3.17）歲；肝功能Child-Pugh分級A級17例，B級11例；肝癌分期Ⅱ期10例，Ⅲ期18例。對照組男20例，女7例；年齡41～62（47.98±3.37）歲；肝功能Child-Pugh分級A級16例，B級11例；肝癌分期Ⅱ期9例，Ⅲ期18例。兩組患者基線資料比較，差異均無統計學意義（P〉0.05），具有可比性。

2.2 兩組患者臨床療效比較 治療組總有效率為92.86%（26/28），明顯高于對照組的70.37%（19/27），差異有統計學意義（P〈0.05）。（見表1）

表1 兩組患者臨床療效比較[例（%）]

2.3 兩組患者治療前后呃逆癥狀、食欲、睡眠、精神狀態評分比較 治療前呃逆癥狀、食欲、睡眠及精神狀態評分比較，差異均無統計學意義（P〉0.05），具有可比性。治療后，兩組患者呃逆癥狀評分均明顯低于治療前，食欲、睡眠及精神狀態評分均明顯高于治療前，差異均有統計學意義（P〈0.05）；治療后治療組患者呃逆癥狀評分明顯低于對照組，食欲、睡眠及精神狀態評分明顯高于對照組，差異均有統計學意義（P〈0.05）。（見表2）

表2 兩組患者治療前后呃逆癥狀、食欲、睡眠及精神狀態評分比較（±s，分）

表2 兩組患者治療前后呃逆癥狀、食欲、睡眠及精神狀態評分比較（±s，分）

呃逆癥狀 睡眠 食欲 精神狀態治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P治療組28 8.36±1.25 2.89±0.57 24.712 0.000 1.29±0.46 4.54±0.69-18.532 0.000 1.43±0.50 4.36±0.73-16.486 0.000 1.25±0.44 4.39±0.50-46.669 0.000對照組27 5.33±0.96 3.26±0.98 8.760 0.000 1.26±0.53 2.33±0.62-10.156 0.000 1.37±0.49 2.33±0.48-7.706 0.000 1.30±0.47 2.26±0.45-9.669 0.000 t 1.000 -26.000 0.570 12.367 0.700 11.298 -0.440 25.893 P 0.327 0.000 0.574 0.000 0.490 0.000 0.663 0.000組別 例數

2.4 兩組患者治療起效時間比較 治療組患者治療起效時間為（35.11±4.07）h，對照組患者治療起效時間為（81.15±6.94）h。治療組短于對照組，差異有統計學意義（t=-36.002，P=0.000），表明治療組起效快于對照組。

2.5 兩組患者治療前后中醫證候評分比較 治療前兩組患者中醫證候評分比較，差異均無統計學意義（P〉0.05），具有可比性。治療后兩組患者中醫證候評分均明顯低于治療前，差異均有統計學意義（P〈0.05）；治療后治療組患者中醫證候評分明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P〈0.05）。（見表3）

表3 兩組患者治療前后中醫證候評分比較 （±s，分）

表3 兩組患者治療前后中醫證候評分比較 （±s，分）

呃逆 口干 心煩易怒 脅肋脹痛治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P治療組28 5.56±0.85 1.48±0.89 16.301 0.000 4.22±0.64 1.63±0.79 14.475 0.000 5.48±0.89 1.63±0.79 27.000 0.000 5.41±0.93 1.56±0.85 16.890 0.000對照組27 5.62±0.80 3.15±1.01 8.835 0.000 4.31±0.74 2.62±0.94 7.042 0.000 5.33±0.96 3.26±0.98 10.413 0.000 5.26±0.98 3.41±0.93 8.755 0.000 t-0.264 -6.751 -0.452 -4.132 0.811 -6.802 0.700 -8.755 P 0.793 0.000 0.654 0.000 0.425 0.000 0.490 0.000頭暈耳鳴 惡心 痞滿 食少納呆治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P治療組28 5.19±1.00 1.33±0.96 15.399 0.000 5.33±0.96 1.19±1.00 23.534 0.000 5.26±1.13 1.50±0.89 12.042 0.000 4.52±0.89 1.78±0.64 14.470 0.000對照組27 5.41±0.93 3.19±1.14 7.687 0.000 5.26±0.98 3.78±0.64 8.619 0.000 5.19±1.00 3.56±1.15 6.213 0.000 4.46±0.86 2.69±0.97 6.340 0.000 t-0.769 -5.506 0.372 -11.068 0.238 -8.298 0.237 -4.064 P 0.449 0.000 0.713 0.000 0.814 0.000 0.814 0.000組別 例數組別 例數

2.6 兩組安全性指標比較 治療組治療過程中出現乏力2例、頭痛1例，對照組治療過程中出現乏力5例、頭痛2例，乏力、頭痛癥狀通過對癥處理，均緩解，不影響療效觀察。治療組不良反應發生率為10.71%（3/28），對照組不良反應發生率為25.93%（7/27），治療組低于對照組（χ2=4.672，P=0.031〈0.05）。

2.7 兩組復發率比較 治療組復發1例，對照組復發3例，治療組復發率為3.85%（1/26），對照組復發率為26.32%（3/19），治療組低于對照組（χ2=4.796，P=0.029〈0.05）。

3 討 論

原發性肝癌介入術后頑固性呃逆是肝癌介入術后并發癥之一，其發病機制主要與精神過度緊張導致的迷走神經功能不協調、局部水腫、炎癥刺激導致膈神經傳導障礙、化療藥物刺激及栓塞后組織缺血密切相關[13]。西醫治療中改善胃蠕動的多潘立酮、甲氧氯普胺療效不佳，而巴氯芬緩解頑固性呃逆有一定的療效[14]。現代研究顯示，應用巴氯芬治療頑固性呃逆，在改善患者生活質量及呃逆癥狀方面，明顯優于氯丙嗪聯合甲氧氯普胺[15]。但是巴氯芬不良反應多，主要有嗜睡、知覺受損、昏迷、呼吸抑制，部分患者不能耐受，其廣泛應用受到一定限制[16]。探索應用中西醫結合治療方案治療原發性肝癌介入術后頑固性呃逆是目前主要的治療方案。

原發性肝癌介入術后頑固性呃逆歸屬中醫的“噦”“呃逆”等范疇[17]。《素問·宣明五氣篇》曰：“胃為氣逆為噦”。《靈樞·口問》曰：“谷人于胃，胃氣上注于肺……故為噦”。呃逆的基本病機為胃氣上逆動膈。本病的原發病為原發性肝癌，原發性肝癌的發生與濕毒密切相關。濕毒的變化貫穿了原發性肝癌發生、發展及預后的全過程。頑固性呃逆發生的直接原因為肝動脈化療栓塞術。肝動脈化療栓塞術阻斷了肝經脈絡，導致肝臟疏泄障礙，影響脾胃的樞紐功能，郁阻的濕邪，隨上逆之胃氣痹阻于上焦。在十二經脈的關聯中，足厥陰肝經與手太陰肺經相接，因此足厥陰肝經病變通過經脈傳遞于手太陰肺經。原發性肝癌介入術后頑固性呃逆的中醫病機為濕邪痹阻上焦，胃氣上逆動膈。

上焦宣痹湯源自《臨證指南醫案》中宣痹湯，具有輕宣肺郁、理氣化濕之功能，用于治療因濕邪困阻上焦，清陽壅阻肺氣，肺氣失于宣化而表現為呃逆的病證，符合原發性肝癌介入術后頑固性呃逆的中醫基本病機。本方通過宣透上焦郁痹，使郁痹一除，濕自去。上焦宣痹湯由枇杷葉、郁金、射干、通草、淡豆豉組成。枇杷葉性微寒，歸肺、胃經，具有降肺氣、降胃氣功效，為君藥。《本草綱目》記載：“枇杷葉，氣薄味厚，陽中之陰藥，治療肺胃疾病，大都取其下氣之功耳。”郁金性寒，歸心、肝、肺經，具有理氣解郁、活血止痛、祛濕清熱功效，為臣藥。《本草新編》記載：“郁金……血家要藥。又能開郁通滯氣，故治郁需之。”射干性寒，歸肺經，具有降氣祛濕、清肺火功效，為臣藥。《神農本草經》記載：“主咳逆上氣，喉痹咽痛……腹中邪逆”。通草性寒、味甘淡，歸肺、胃二經，具有清熱利濕作用，濕邪從下為走，為佐助藥。《本草綱目》云：“通草，色白而氣寒，味淡而體輕，故入太陰肺經，引熱下降而利小便。”淡豆豉性溫，可以制約寒涼太過傷胃，具有解表、宣發邪氣作用，主升，以防諸藥沉降太過，為佐制藥。《本草綱目》云：“下氣，調中。治傷寒溫毒發癍，嘔逆”。

現代研究顯示上焦宣痹湯可以明顯改善因濕熱蘊結上焦導致的咳嗽、呃逆、胸悶、乏力等癥狀[18]。原發性肝癌介入術后頑固性呃逆的發生由上焦、中焦、下焦焦膜系統紊亂導致，上焦宣痹湯通過調節上焦，穩定中焦、下焦而達到治病的目的。現代研究顯示枇杷葉提取物具有廣泛抗炎、抗氧化及保肝作用，可以減輕膈神經周圍局部的水腫[19]。郁金可以明顯改善呃逆的發作次數[20]。射干提取物具有抗氧化、抗炎及神經保護功能，廣泛應用于肺系疾病的治療[21]。

本研究對原發性肝癌介入術后頑固性呃逆患者進行呃逆癥狀、生活質量及中醫證候的宏觀觀察，綜合評價臨床療效，為探索治療頑固性呃逆提供科學的評價方法。結果表明，治療組患者呃逆癥狀評分及中醫證候評分明顯低于對照組，生活質量評分明顯高于對照組，治療組臨床療效總有效率明顯高于對照組（P〈0.05）。

綜上，本研究通過隨機對照試驗，驗證了上焦宣痹湯聯合巴氯芬在改善原發性肝癌介入術后頑固性呃逆的癥狀及生活質量等方面確有療效，療效優于單純巴氯芬治療。但本研究仍有不足之處，下一步研究應延長隨訪時間、擴大樣本量進行多中心研究，進一步探討上焦宣痹湯聯合巴氯芬治療原發性肝癌介入術后頑固性呃逆的作用機制。