開郁正元散聯合安羅替尼治療晚期非小細胞肺癌30例臨床觀察*

何劉鑫，侯延軍，周水金，楊 恒，余 驚，汪 波

（九江市中醫醫院，江西 九江 332900）

目前肺癌在我國發病率和死亡率均排在了惡性腫瘤的第1位，肺癌新發的病例占全球癌癥年發病例數的30%左右，其中80%左右為非小細胞肺癌，且大部分發現時已經是晚期。目前治療肺癌的手段越來越多，其中靶向治療尤為重要。但是臨床上有部分患者出現無效，或者服用靶向藥物一段時間后出現耐藥的現象，嚴重影響患者的生存質量，故臨床上一直在尋找能夠起到協助治療作用的治療手段和思路，補充靶向藥物的不足和降低靶向藥物的副作用。我院運用開郁正元散聯合安羅替尼治療晚期非小細胞肺癌療效較好，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標準 西醫診斷標準參照《中西醫結合腫瘤學》[1]中肺惡性腫瘤的診斷標準，分期標準按照TNM國際分期及TNM臨床分期；中醫診斷標準參照《中華中醫藥學會標準·腫瘤中醫診療指南》[2]中肺癌脾虛痰濕證診斷標準。

1.2 納入標準（1）符合本病中西醫診斷標準；（2）愿意接受口服中藥，并配合隨訪的患者；（3）預計生存期≥2個月；（4）年齡25～82歲；（5）KPS評分≥70分；（6）既往接受過腫瘤專科至少2次系統化療后出現進展或者復發的晚期非小細胞肺癌患者，對于存在表皮生長因子受體（EGFR）基因突變或間變性淋巴瘤激酶（ALK)陽性的患者經過相應的靶向藥物治療后進展，且至少接受過2種系統化療；（7）TNM分期屬于Ⅲ期或者Ⅳ期；（8）簽署了研究知情同意書。

1.3 排除標準（1）存在嚴重心、肝、腎等臟器功能損害，藥物控制不理想的高血壓病、出血傾向、凝血功能異常及尿蛋白定量＞1.0 g/24 h；（2）對中藥成分過敏的患者；（3）預計生存期＜2個月的患者；（4）患者有不易控制的精神病；（5）TNM分期屬于Ⅰ期、Ⅱ期者。

1.4 研究對象 本研究通過醫院倫理委員會審查（2019034），選擇2019年8月至2020年7月我院腫瘤科門診及住院治療的晚期非小細胞肺癌患者共60例，將患者隨機分為治療組和對照組，每組30例。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組 口服安羅替尼（商品名：?？删S；生產廠家：正大天晴藥業集團），12 mg/次，1次/d，口服2周停藥1周。

1.5.2 治療組 在對照組基礎上，口服開郁正元散，方藥組成：白術10 g，陳皮10 g，青皮5 g，香附10 g，山楂10 g，海蛤粉10 g，桔梗10 g，茯苓10 g，延胡索10 g，神曲10 g，砂仁10 g，麥芽10 g，甘草10 g。水煎服，1劑/d，分早晚2次飯后服用。

兩組均以3周為1個療程，2個療程后進行病情評估。

1.6 觀察指標

1.6.1 KPS評分評定標準[3]顯效：治療后比治療前提高20分以上；有效：治療后比治療前提高10～20分；穩定：治療后比治療前提高不足10分或者沒有變化；無效：治療后比治療前下降?？傆行?[（顯效例數+有效例數）/總例數]×100%。

1.6.2 不良反應 從首次用藥開始，觀察兩組患者有無高血壓、高脂血癥、手足皮膚反應、口腔黏膜反應等不良反應，連續觀察2個療程。

1.7 療效標準 根據實體瘤反應評價標準（RECIST 1.1）[4]評定。完全緩解（CR）：所有病灶消失；部分緩解（PR）：靶灶最長徑之和與基線狀態相比較至少減少30%；穩定（SD）或無變化（NC）：介于PR和PD之間；病變進展（PD）：靶病灶最長徑之和與治療開始之后所記錄到的最小的靶病灶最長徑之和比較，增加20%或出現1個或多個新病灶。總有效率=（CR例數+PR例數）/總例數×100%。

1.8 統計學方法 通過SPSS 22.0統計學軟件對數據進行分析處理，計量資料用（±s）表示，符合正態分布和滿足方差齊性者采用兩獨立樣本t檢驗，否則采用Mann-Whitney U檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 基線資料 兩組患者的性別、年齡、病程、有無吸煙史、有無化療史、有無靶向治療、有無遠處轉移、血壓、血脂等比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。（見表1）

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 兩組患者治療后KPS評分比較 對照組總有效率為30.00%（9/30），治療組總有效率為66.67%（20/30），治療組總有效率高于對照組（χ2=8.234，P=0.041）。（見表2）

表2 兩組患者治療后KPS評分比較（例）

2.3 兩組患者治療后實體瘤療效比較 對照組總有效率為10.00%（3/30），治療組總有效率為40.00%（12/30），治療組總有效率高于對照組（χ2=7.904，P=0.048）。（見表3）

表3 兩組患者治療后實瘤體療效比較（例）

2.4 兩組患者用藥安全性比較 治療過程中治療組發生的不良反應較少，總發生率為6.67%（2/30），對照組患者用藥不良反應發生率為23.33%（7/30），治療組低于對照組，差異有統計學意義（χ2=9.000，P=0.029）。（見表4）

表4 兩組患者用藥安全性比較（例）

3 討 論

肺癌目前居于全球惡性腫瘤死亡的首位，按照其組織病理學分為非小細胞肺癌和小細胞肺癌，其中非小細胞肺癌占80%以上。目前對于非小細胞肺癌治療仍為世界性難題，絕大多數患者發現時已經是晚期[5-7]，晚期患者5年生存率難以超過5%[8]。以往晚期非小細胞肺癌的治療方式主要是化療和放療，近幾年來，隨著EGFR、BRAF基因突變，ALK、ROSI、RET基因重排，以及KRAS激活突變等相關藥物的出現，有效地延長了晚期非小細胞肺癌患者的生存周期。鹽酸安羅替尼是我國自主研發的一種新型小分子多靶點的受體酪氨酸激酶抑制劑，對血管形成相關的激酶具有抑制作用[9]，2018年5月8日被國家食品藥品監督管理總局批準用于肺癌的三線及以上治療，且被中國臨床腫瘤學會納入指南使用[10]，但是同時伴有副作用的產生和耐藥的風險。謝婷婷等[11]報告因使用安羅替尼致急性心肌梗死可能性大，予以停藥后對癥治療得到改善，考慮VEGF與信號通路的抑制與內皮表皮完整性喪失、基膜下膠原暴露、組織因子激活有關。王園姬等[12]報告有患者服用安羅替尼后，發生了嚴重的手足皮膚反應、高血壓及高脂血癥，通過減量或停用安羅替尼、降血壓和降血脂治療等，上述癥狀得到明顯緩解。故醫學工作者一直在探索如何降低安羅替尼的副作用和提高整體的治療效果。

肺癌可歸屬于中醫學“肺積”范疇，其病機為本虛標實，本虛以正氣不足尤其以后天中焦脾虛濕勝為基礎，土不生金為關鍵。脾胃乃后天之本，氣血生化之源，機體五臟六腑之氣出入升降的樞紐，治則遵循五行相生規律“虛則補其母”的原則制定為培土生金之法，通過健運脾胃而補益肺氣，使得脾運化如常，土旺則金生，肺虛之候得以恢復，既可以扶正治本，又能健脾化痰祛邪。標實以痰為主，痰為體內津液輸布障礙所致，有有形與無形之分，“怪病多痰”“痰為百病之源”，痰氣交阻，氣血失和，氣滯血瘀，痰濁與瘀血內結，腫塊形成，故形成癌腫[13]。李梴所著的《醫學入門》中提出了重在治痰，李梴在治療癥瘕的過程中認為：“凡攻擊之藥，病重病受，病輕胃氣受之而傷矣?；蛟拼龎K消盡而后補養，則胃氣之存也幾希?！惫势浔砻鳎骸吧浦伟Y瘕者，調其氣而破其血，消其食而豁其痰，衰其大半而止，不可猛攻峻施，以傷元氣。寧扶脾正氣，待其自化”，從而創立了開郁正元散。開郁正元散具有健脾補肺、燥濕化痰的功效，適用于肺癌脾虛痰濕證。方中白術補氣健脾；陳皮燥濕健脾化痰；青皮破氣消積；香附理氣調中；山楂行氣散瘀，消食和胃；海蛤粉清肺化痰，軟堅散結；桔梗宣肺祛痰；茯苓滲濕健脾；延胡索活血行氣，化積止痛；神曲、麥芽消食和胃；砂仁理氣，化濕，溫中；甘草調和諸藥。全方一則健脾補肺，“補土生金”，肺宣發肅降得以恢復；二則理氣、活血、化積之藥物共用，氣血運行能夠通暢，則癥瘕得除；三則防止理氣、活血、化積之類藥物太過傷胃氣，同時配合消食和胃的中藥，祛邪而不傷正。諸藥合用，共奏健脾補肺、燥濕化痰之功。

現代藥理研究表明，白術內酯Ⅲ可能通過調節Bax/Bcl-2凋亡信號通路，促進Bax、Caspase-9、Caspase-3等基因表達，抑制Bcl-2基因及蛋白表達，從而促進結腸癌HCT-116細胞發生凋亡[14]；陳皮提取物對人肺癌細胞具有抑制作用[15]；茯苓多糖可通過調節EGFR基因的表達來輔助增強長春瑞濱和順鉑對肺癌的治療效果，降低化療的副作用[16]；桔梗皂苷D能使肺癌細胞在TRAIL的治療下易于形成死亡受體復合物，進而誘導腫瘤細胞進入凋亡程序[17]；山楂酸通過誘導凋亡來實現抑制肺癌95D細胞的增殖[18]；香附揮發油可通過誘發細胞內鈣超載、氧化應激和抑制ATP生成，上調Bax/Bcl-2比值，激活內源性凋亡通路，加速A549的細胞凋亡[19]；延胡索中的其他成分如小檗堿具有顯著誘導細胞凋亡的作用，對U937等多種腫瘤細胞具有較強的抑制作用[20]。開郁正元散可能具有抑制腫瘤細胞生長、促進腫瘤細胞凋亡的作用。

本研究結果表明，兩組患者瘤體體積降低，KPS評分均改善，且治療組在降低瘤體大小方面總有效率高于對照組（P＜0.05），在改善KPS評分方面總有效率高于對照組（P＜0.05）。用藥安全性方面，兩組患者不良反應均通過停藥或者減量后不良反應得到消除，且治療組在用藥安全方面優于對照組（P＜0.05），其中不良反應對照組有3例為高血壓、3例為高脂血癥，而治療組未見高血壓、高脂血癥發生，這可能與桔梗中的桔梗粗皂苷、山楂中的山楂總黃酮、陳皮中的甲基橙皮苷及香附揮發油的降血壓作用，以及陳皮中橙皮苷、山楂中山楂黃酮提取物、桔梗中桔梗粗皂苷、甘草中甘草次酸和甘草酸的降血脂作用有關[21]。

綜上所述，開郁正元散聯合靶向藥物安羅替尼治療晚期非小細胞肺癌，能夠達到提高治療效果的目的，且同時可以降低安羅替尼引起的高血壓、高血脂的副作用，后期將通過動物實驗進一步研究開郁正元散的藥理作用及進行臨床推廣。