扶正抗癌方聯合TACE、3-DCRT治療原發性肝癌的療效觀察*

閆瑞娟，李京濤，魏海梁，閆曙光，惠 毅，李 倩，常占杰

（1.陜西中醫藥大學附屬醫院，陜西 咸陽 712000；2.陜西中醫藥大學，陜西 咸陽 712000）

原發性肝癌在我國腫瘤致死病因中居第二位[1-2]。其主要包括肝內膽管癌（ICC）、肝細胞癌（HCC）及HCC-ICC混合型，其中HCC占85%～90%。本研究中的肝癌為HCC，其患者大多有肝硬化基礎疾病，且臨床確診時常常為中晚期，故而70%的HCC患者不能行根治性手術治療[3-4]。目前臨床中對于不能手術的肝癌患者強調綜合治療模式，肝動脈化療栓塞術（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是姑息療法中最常用的治療方式之一[3]，三維適形放療（3-dimensional conformal radiation therapy，3-DCRT）與常規二維放療技術相比，是基于高清晰度的CT、MRI等圖像的定位、計劃、照射等一體化的基礎之上，依據腫瘤形狀進行放射治療，能夠使靶區劑量提高的同時有效減少其他正常肝組織受到的放射劑量，對于肝癌瘤體的控制具有較好效果[5]。中醫藥對改善原發性肝癌患者臨床癥狀、提高生活質量及延長生存期具有較好優勢[3，6]。本研究應用扶正抗癌方聯合TACE、3-DCRT治療原發性肝癌患者，觀察其臨床療效，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標準

1.1.1 西醫診斷標準 參照《原發性肝癌診療規范（2011年版）》[7]中肝癌的病理診斷規范及臨床診斷標準。

1.1.2 中醫辨證標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[8]中原發性肝癌脾虛證辨證標準擬定。主癥：（1）神疲乏力；（2）脘腹脹滿；（3）納呆食少；（4）脅下痞塊。次癥：（1）少氣懶言；（2）口黏不欲飲；（3）惡心嘔吐；（4）大便稀溏；（5）舌淡或邊有齒痕，苔薄白，脈弦細或濡。凡具備4項主癥或包括“神疲乏力”在內的3項主癥加2項次癥者（舌脈另計），即辨證為本證。

1.2 納入標準（1）符合西醫診斷及中醫辨證標準；（2）年齡18～75歲；（3）無法或拒絕手術切除者；（4）符合介入及介入后放療適應證者；（5）無重要器官的功能損害，無明顯骨髓抑制；（6）Child-Pugh分級為A級或B級；（7）生活質量評分標準Karnofsky評分＞60分；（8）自愿參加本研究，依從性好，并簽署知情同意書者。

1.3 排除標準（1）繼發性肝癌；（2）有肝外或遠處轉移；（3）有介入、放療禁忌證者；（4）妊娠期或哺乳期婦女；（5）因其他疾病而無法完成整個治療計劃者。

1.4 研究對象 本研究通過陜西中醫藥大學附屬醫院倫理審查（SZFYIEC-PJ-KY-2016年第[24]號）。收集2017年1月至2018年12月在陜西中醫藥大學附屬醫院肝病一科住院確診為原發性肝癌的患者50例，隨機分為兩組，每組25例。

1.5 治療方法

1.5.1 西醫治療（1）肝動脈化療栓塞術（TACE）：患者仰臥位，采取Seldinger法，從右側股動脈穿刺插管，行肝動脈造影后將導管送至靶動脈，注入稀釋后化療藥物，然后注入碘化油等栓塞，封堵器封堵穿刺部位。化療藥物：表阿霉素50 mg，5-氟尿嘧啶1 000 mg，洛鉑50 mg。（2）三維適形放療（3-DCRT）：通過CT圖像的精確定位，獲得腫瘤臨床靶體積、大體腫瘤體積及計劃靶體積，根據腫瘤形狀采取共面等中心照射，以計劃靶體積為中心，使90%等劑量線完全覆蓋計劃靶體積，涉及的重要臟器、劑量控制在TD5/5的安全范圍之中。平均放療劑量40～55 Gy，4～8 Gy/次，時長2.5～3.5周，次數8～11次。照射劑量需依據患者受照射體積相應變化。

1.5.2 中醫治療 扶正抗癌方：黨參20 g，白術15 g，茯苓15 g，炙甘草10 g，陳皮15 g，柴胡10 g，枳殼10 g，郁金12 g，丹參20 g，半枝蓮20 g，白花蛇舌草20 g。水煎取藥液400 mL分早晚2次空腹溫服。中藥液由陜西中醫藥大學附屬醫院制劑室制備。

1.5.3 分組治療方案（1）治療組：扶正抗癌方聯合TACE、3-DCRT治 療。在 行TACE的 第1天 開 始 服 用 中 藥，直 至3-DCRT結束后14 d。（2）對照組：TACE、3-DCRT治療。TACE、3-DCRT分別在我院介入科、放療科完成。

1.6 觀察指標 治療前和治療結束后4周分別評估患者實體瘤大小、生活質量評分標準Karnofsky評分、細胞免疫功能、毒副反應及生存率。影像學檢查均以上腹部MRI為標準。

1.7 療效標準 近期療效參照WHO實體瘤療效評價標準[9]擬定。完全緩解（CR）：實體瘤完全消失；部分緩解（PR）：實體瘤縮小≥50%；穩定（SD）：實體瘤縮小＜50%或增大＜25%；進展（PD）：實體瘤增大≥25%或出現新發病灶。有效為CR+PR。

1.8 隨訪 根據患者治療前后MRI、CT等影像學記錄，電話隨訪等，生存期的起點時間為其首次接受治療時間，終點時間是死亡時間或末次隨訪仍存活時間。末次隨訪時間是2018年12月1日，隨訪率100%。

1.9 統計學方法 應用SPSS 20.0進行統計分析，計量資料以“均數±標準差”（±s）表示，計量資料比較采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 基線資料 兩組患者基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。（見表1）

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 兩組患者近期療效比較 兩組均無CR病例，治療組有效率為56.00%（14/25），對照組有效率為40.00%（10/25）。治療組有效率高于對照組，但差異無統計學意義（χ2=1.552，P=0.460＞0.05）。（見表2）

表2 兩組患者近期療效比較（例）

2.3 兩組患者治療前后Karnofsky評分比較 治療前兩組患者Karnofsky評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05)；治療結束后4周，治療組患者Karnofsky評分高于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療結束后4周，兩組患者Karnofsky評分比較，治療組高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。（見表3）

表3 兩組患者治療前后Karnofsky評分比較（±s，分）

表3 兩組患者治療前后Karnofsky評分比較（±s，分）

組別 例數 治療前 治療結束后4周 t P治療組 25 71.60±8.51 83.60±6.38 5.644 0.000對照組25 72.80±7.37 76.40±9.07 1.540 0.130 t-0.533 3.246 P 0.596 0.002

2.4 兩組患者治療前后T細胞亞群比較 治療前兩組患者CD3+CD4+、CD3+CD8+、CD3+CD4+/CD3+CD8+比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療結束后4周，治療組患者CD3+CD4+、CD3+CD8+、CD3+CD4+/CD3+CD8+與治療前比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；對照組患者治療后CD3+CD4+/CD3+CD8+與治療前比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；對照組患者治療后CD3+CD4+、CD3+CD8+均低于治療前，差異均有統計學意義（P＜0.05）；治療結束后4周，治療組患者CD3+CD4+、CD3+CD8+、CD3+CD4+/CD3+CD8+均高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（見表4）

表4 兩組患者治療前后T細胞亞群比較（±s）

表4 兩組患者治療前后T細胞亞群比較（±s）

CD3+CD4+（%） CD3+CD8+（%） CD3+CD4+/CD3+CD8+治療前 治療結束后4周t P 治療前 治療結束后4周t P 治療前 治療結束后4周t P治療組25 33.35±6.16 33.88±7.97-0.260 0.796 32.81±6.91 29.85±6.69 1.537 0.131 1.05±0.24 1.21±0.45-1.608 0.114對照組25 34.46±7.77 25.65±5.78 4.631 0.000 31.26±4.24 26.68±4.05 4.631 0.000 1.11±0.25 0.98±0.25 1.874 0.067 t-0.556 4.250 0.953 2.030 -0.943 2.245 P 0.581 0.000 0.345 0.048 0.350 0.029組別 例數

2.5 毒副反應 兩組不良反應主要有惡心嘔吐、發熱、腹痛、腹水等，其中治療組惡心嘔吐、腹水、腹痛發生率低于對照組。兩組惡心嘔吐、腹痛發生率比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）；兩組不良反應如發熱、腹水發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。（見表5）

表5 兩組不良反應發生率比較 [例(%)]

2.6 生存率 治療結束后根據隨訪結果，治療組0.5年、1年生存率分別為100.00%（25/25）、88.00%（22/25），對照組0.5年、1年生存率分別為92.00%（23/25）、76.00%（19/25）。治療后治療組0.5年、1年的生存率均高于對照組，但差異無統計學意義（P＞0.05）。（見表6）

表6 兩組生存率比較[例(%)]

3 討 論

我國是肝癌的高發地區之一，近年來其發病率在局部地區仍有上升趨勢[10]，因其臨床表現隱匿，確診時只有30%左右的肝癌患者可以接受手術治療。因肝癌是血供豐富的腫瘤，血供多來自于門靜脈，所以易經其播散，所以復發率超過了55%[11]。TACE目前是姑息療法中最常用的方法之一，但是因治療后病灶的完全壞死率較低[11]，反復多次治療的同時有可能進一步損害肝功能從而加重肝硬化，相當一部分HCC患者也會死于肝硬化的相關并發癥，如消化道出血等。而TACE聯合3-DCRT具有協同作用，如：放療可抑制TACE術后仍存活的癌細胞，尤其是門靜脈血供比較好的癌細胞；同時TACE治療中所用的化療藥物具有放射增敏作用，經TACE治療后殘存癌細胞進入增殖期，乏氧細胞再氧合，有助于提高癌細胞的放射敏感性；其次經TACE腫瘤縮小后有利于縮小手術的放射野。兩者聯合雖具有諸多協同作用，但MENG M B等[12]對1996—2008年發表的文章進行回顧性分析發現，TACE聯合放療組的胃腸道反應及肝毒性比單純TACE有所增加。所以無論是TACE中應用化療藥物還是3-DCRT中的骨髓抑制、消化道反應、放射性肝損傷均威脅著中晚期肝癌患者的生活質量及生存率，故我們探索的關鍵在于生活質量的提高及生存期的延長。

《金匱要略》：“見肝之病，知肝傳脾，當先實脾”。脾為后天之本，是氣血生化之源泉，肝癌在發生、發展、治療過程中必然會損傷正氣，肝木克脾土，脾虛而肝乘，所以治療中應以顧護脾胃為要，肝脾同治，扶正抗癌，氣血化生才能有源，正氣得補，則祛邪外出。扶正抗癌方為我院肝病中心治療肝癌的有效驗方，該方以益氣健脾的基礎方四君子湯化裁。方中黨參益氣健脾，白術健脾燥濕，兩者相須，增益氣健脾之力；茯苓、陳皮、枳殼行氣滲濕，柴胡、郁金疏肝解郁；佐以白花蛇舌草、半枝蓮、丹參清熱解毒，活血化瘀；使以炙甘草益氣和中，調和諸藥。縱觀全方，其重在顧護中焦脾胃，同時柔肝解毒，行氣化瘀。施勝英等[13]研究表明，加味四君子湯（四君子湯加石斛、半枝蓮）含藥血清處理體外培養的肝癌細胞，能抑制其增殖并誘導凋亡。陳晨等[14]探討了白花蛇舌草治療肝癌的機制，發現其可提高荷瘤小鼠體內IgM、IgG等分泌水平，降低AFP含量，增強細胞及體液免疫功能。趙河通等[15]對近年來中藥復方治療肝癌的臨床研究進行綜述，認為中藥復方對于改善原發性肝癌患者出現的發熱、黃疸、腹痛、腹水等癥狀具有明顯優勢。寧雪堅等[16]運用軟肝利膽湯加TACE聯合3-DCRT為治療組，對照組為單純TACE聯合3-DCRT，結果顯示治療組患者生存質量、軀體功能、心理狀態顯著優于對照組。

本研究中以扶正抗癌方聯合TACE、3-DCRT治療原發性肝癌，治療組患者改善Karnofsky評分、T淋巴細胞亞群（CD3+CD4+、CD3+CD8+、CD3+CD4+/CD3+CD8+）方面優于對照組（P＜0.05）；在毒副反應方面，治療組惡心嘔吐、腹水、腹痛發生率低于對照組，其中惡心嘔吐、腹痛發生率的差異有統計學意義（P＜0.05）。治療組近期療效的有效率、生存率均高于對照組，但差異無統計學意義（P＞0.05）。治療結束后4周，治療組患者Karnofsky評分高于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療結束后4周，治療組患者CD3+CD4+、CD3+CD8+、CD3+CD4+/CD3+CD8+與治療前比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；對照組患者治療后CD3+CD4+、CD3+CD8+均低于治療前，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

本研究結果表明，扶正抗癌方聯合TACE及3-DCRT可有效提高原發性肝癌患者的生活質量，改善TACE、3-DCRT引起的細胞免疫抑制，延長生存期，減少不良反應的發生，提示中醫藥在原發性肝癌的非手術治療中，具有顯著優勢，且安全可靠，而長期生存率等方面有待進一步研究。