復(fù)方三七通脈方治療高血壓早期腎損害伴頸動(dòng)脈粥樣硬化的臨床研究*

徐盛穎，王道成，王國(guó)平，孫友勝，王月琴，汪滿意，馬小東，薛 剛，屈長(zhǎng)宏，魯月鳳，殷 俊

（1.揚(yáng)州大學(xué)，江蘇 揚(yáng)州 225009；2.揚(yáng)州大學(xué)臨床中醫(yī)學(xué)院，江蘇 揚(yáng)州 225009）

高血壓腎損害、頸動(dòng)脈粥樣硬化（斑塊）是高血壓病的主要并發(fā)癥。研究表明，終末期腎病患者約24%是由高血壓腎損害導(dǎo)致，且高血壓病患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）及尿微量白蛋白（UmALB）水平是心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于高血壓腎損害同時(shí)伴頸動(dòng)脈粥樣硬化尚缺乏針對(duì)性治療，遠(yuǎn)期療效亦不理想，副反應(yīng)較多[2-3]，尋找安全有效的方法已經(jīng)成為全球關(guān)注的焦點(diǎn)[4]。研究表明，中醫(yī)藥具有較高的安全性及相對(duì)較好的療效[5-6]。本研究擬探討復(fù)方三七通脈方治療高血壓早期腎損害伴頸動(dòng)脈粥樣硬化的臨床效果，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)（1）高血壓診斷參照《中國(guó)高血壓防治指南2010》[7]制定的高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)：在未使用降壓藥物的情況下，診室收縮壓（SBP）≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和（或）舒張壓（DBP）≥90 mm Hg。（2）早期腎損害診斷參照《腎臟病學(xué)》[8]制定：血肌酐、尿素氮和尿常規(guī)正常，尿β2微球蛋白（β2-MG）、尿N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶（NAG）、血胱抑素C（CysC）指標(biāo)之一升高，或UmALB與Cr比值（UACR），男性≥2.5 g/mol，女性≥3.1 g/mol。（3）頸動(dòng)脈粥樣硬化的診斷參照《血管超聲檢查指南》[9]：IMT≥1.0 mm為IMT增 厚；IMT≥1.2 mm時(shí)，為動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成；斑塊大小：斑塊數(shù)目多時(shí)選擇測(cè)量最大的斑塊，長(zhǎng)（mm）×厚（mm）。

1.1.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[10]辨證為陰虛陽(yáng)亢，痰瘀痹阻證。主癥：眩暈，頭痛，腰酸，膝軟，五心煩熱，夜尿頻。次癥：心悸，失眠，耳鳴，健忘。舌質(zhì)暗紅苔膩，舌底脈絡(luò)迂曲，脈弦細(xì)或澀。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）年齡40～70歲；（2）符合高血壓早期腎損害診斷標(biāo)準(zhǔn)者；（3）符合頸動(dòng)脈粥樣硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)者；（4）中醫(yī)辨證為陰虛陽(yáng)亢，痰瘀痹阻證；（5）停用其他降壓、抗凝等藥物2周以上；（6）沒(méi)有過(guò)敏史；（7）能夠配合進(jìn)行藥物治療及相關(guān)檢查的患者；（8）簽署知情同意書(shū)者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）既往明確對(duì)本試驗(yàn)研究中某種藥物過(guò)敏的患者；（2）妊娠期及哺乳期的患者；（3）心、肝、腎等臟器功能不全的患者；（4）近4周內(nèi)有手術(shù)治療及有出血傾向的患者；（5）有精神疾病的患者；（6）因各種原因不能停用原抗凝藥物或不能配合治療及相關(guān)檢查的患者。

1.4 研究對(duì)象 收集2018年7月至2020年6月?lián)P州大學(xué)臨床中醫(yī)學(xué)院（揚(yáng)州市中醫(yī)院）心內(nèi)科住院或門(mén)診就診的高血壓病患者，選擇符合納入標(biāo)準(zhǔn)的高血壓早期腎損害伴頸動(dòng)脈粥樣硬化且中醫(yī)辨證為陰虛陽(yáng)亢，痰瘀痹阻證的患者60例，按就診順序以隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分成對(duì)照組、治療組各30例。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核，倫理審查批號(hào)：2018倫審第（5）號(hào)。

1.5 治療方法

1.5.1 對(duì)照組 予復(fù)方纈沙坦氨氯地平片（瑞士諾華制藥有限公司，規(guī)格：每片含纈沙坦80 mg、氨氯地平5 mg）口服，1片/次，1次/d；辛伐他汀片（杭州默沙東制藥有限公司，規(guī)格：20 mg/片）口服，1片/次，1次/d。

1.5.2 治療組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用復(fù)方三七通脈方口服，方藥組成：熟地黃15 g，芡實(shí)30 g，天麻10 g，法半夏10 g，白術(shù)10 g，三七粉3 g（沖服），虎杖15 g，川牛膝15 g。上述方藥由揚(yáng)州市中醫(yī)院中藥制劑室統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)下煎煮，1劑/d，濃縮至400 mL，分早晚2次溫服，200 mL/次。

兩組均治療4個(gè)月后觀察療效。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 中醫(yī)證候積分 按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[10]評(píng)定，中醫(yī)證候按無(wú)、輕、中、重分為4級(jí)，主癥（眩暈、頭痛、腰酸、膝軟、五心煩熱）分別記0、2、4、6分，次癥（心悸、失眠、耳鳴、健忘）分別記0、1、2、3分，于治療前后各評(píng)價(jià)1次。

1.6.2 動(dòng)態(tài)血壓及夜尿次數(shù) 治療前1 d及治療結(jié)束后1 d，佩戴無(wú)創(chuàng)動(dòng)態(tài)血壓儀24 h，每半小時(shí)自動(dòng)測(cè)量并記錄血壓，由心內(nèi)科醫(yī)師分析24 h平均收縮壓、舒張壓并計(jì)算血壓變異性。記錄治療前后夜尿次數(shù)。

1.6.3 生化指標(biāo)（1）CysC：分別于治療前后取患者靜脈血5 mL，取血清，采用免疫比濁法檢測(cè)，試劑盒購(gòu)自浙江伊利康公司，嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)操作，采用揚(yáng)州市中醫(yī)院檢驗(yàn)科貝克曼Au-2700全自動(dòng)生化儀進(jìn)行統(tǒng)一檢測(cè)。（2）UmALB、β2-MG、NAG、UACR：患者分別于治療前后于07：00:00取尿液5 mL，采用免疫比濁法檢測(cè)，試劑盒購(gòu)自重慶博士泰生物科技公司，嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)操作，采用揚(yáng)州市中醫(yī)院檢驗(yàn)科貝克曼Au-2700全自動(dòng)生化儀進(jìn)行統(tǒng)一檢測(cè)。

1.6.4 頸動(dòng)脈超聲檢查IMT及斑塊參照文獻(xiàn)方法[9]采用彩色超聲診斷儀9 L高頻探頭測(cè)量IMT，檢查雙側(cè)頸動(dòng)脈有無(wú)斑塊，治療前后各評(píng)價(jià)1次。Crouse斑塊積分[11]治療前后各評(píng)價(jià)1次。

1.7 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[10]評(píng)定中醫(yī)證候療效。顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，中醫(yī)證候積分減少≥70%；有效：臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，中醫(yī)證候積分減少≥30%，＜70%；無(wú)效：臨床癥狀、體征均無(wú)明顯改善，甚或加重，中醫(yī)證候積分減少＜30%。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料符合正態(tài)分布，用（±s）表示，符合正態(tài)分布且方差齊，采用t檢驗(yàn)，否則用中位數(shù)和四分位數(shù)表示，采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例和率表示，采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 基線資料 兩組患者基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。（見(jiàn)表1）

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 兩組患者臨床療效比較 治療組總有效率為93.33%（28/30），對(duì)照組總有效率為56.67%（17/30），治療組總有效率明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.01）。秩和檢驗(yàn)結(jié)果亦說(shuō)明治療組療效優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.01）。（見(jiàn)表2）

表2 兩組患者臨床療效比較[（例）%]

2.3 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 治療前兩組患者中醫(yī)證候積分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與治療前比較，治療組患者治療后中醫(yī)證候積分均明顯降低（P＜0.01），對(duì)照組患者治療后眩暈、頭痛、腰酸、膝軟、五心煩熱、心悸、失眠、耳鳴積分及中醫(yī)證候積分總積分均明顯降低（P＜0.01），且治療組患者治療后眩暈、膝軟、五心煩熱積分及中醫(yī)證候積分總積分均低于對(duì)照組（P＜0.01）。（見(jiàn)表3）

表3 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分變化情況比較[M（P25，P75），分）

2.4 兩組患者治療前后動(dòng)態(tài)血壓及夜尿次數(shù)比較 治療前，兩組患者動(dòng)態(tài)血壓比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者24 h-SBP、24 h-DBP、SBPV、DBPV均較治療前明顯降低（P＜0.01），且治療組患者治療后24 h-SBP、24 h-DBP、SBPV、DBPV均明顯低于對(duì)照組（P＜0.01）；治療組患者治療后夜尿次數(shù)較治療前顯著減少（P＜0.01），且低于對(duì)照組（P＜0.01）。（見(jiàn)表4）

表4 兩組患者治療前后動(dòng)態(tài)血壓及夜尿次數(shù)比較（±s）

表4 兩組患者治療前后動(dòng)態(tài)血壓及夜尿次數(shù)比較（±s）

24h-SBP(mmHg) 24h-DBP(mmHg) SBPV DBPV 夜尿次數(shù)（次/夜）治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P 治療前 治療后t P治療組30 165.43±15.32 126.33±6.42 14.780 0.000 99.67±10.12 80.63±4.67 11.094 0.000 18.10±3.91 11.62±1.72 11.617 0.000 13.67±4.11 7.16±2.22 11.218 0.000 4.70±1.62 2.93±1.11 8.525 0.000對(duì)照組30 164.77±13.09 139.23±9.13 16.962 0.000 99.80±9.72 90.83±6.61 12.239 0.000 17.77±3.84 14.63±3.72 16.566 0.000 13.71±4.13 10.21±1.90 7.050 0.000 4.70±1.58 4.10±1.16 4.871 0.000 t 0.181 -6.329 -0.052 -6.900 0.330 -4.019 -0.034 -5.715 0.000 -3.985 P 0.857 0.000 0.959 0.000 0.742 0.000 0.973 0.000 1.000 0.000組別 例數(shù)

2.5 兩組患者治療前后生化指標(biāo)改善情況比較 與治療前比較，兩組患者治療后UmALB、β2-MG、NAG、CysC、UACR水平均明顯下降（P＜0.01），且治療組患者治療后UmALB、β2-MG、NAG、CysC、UACR水平均低于對(duì)照組（P＜0.01）。（見(jiàn)表5）

表5 兩組患者治療前后生化指標(biāo)改善情況比較（±s）

表5 兩組患者治療前后生化指標(biāo)改善情況比較（±s）

UmALB（mg/L） β2-MG（mg/L） NAG（U/L） CysC（mg/L） UACR治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P治療組30 36.04±7.57 21.90±3.24 14.032 0.000 0.47±0.06 0.27±0.05 19.515 0.000 23.78±5.34 8.39±3.26 22.839 0.000 2.26±0.33 1.11±0.39 19.565 0.000 4.65±0.76 2.67±0.51 19.649 0.000對(duì)照組30 36.85±5.36 27.78±3.63 13.069 0.000 0.47±0.07 0.35±0.08 13.460 0.000 23.24±5.23 14.25±3.78 12.953 0.000 2.27±0.25 1.63±0.46 11.553 0.000 4.55±0.71 3.45±0.57 13.370 0.000 t -0.478 -6.610 0.040 -4.939 0.398 -6.421 -0.084 -4.692 0.482 -5.636 P 0.635 0.000 0.968 0.000 0.692 0.000 0.933 0.000 0.632 0.000組別 例數(shù)

2.6 兩組患者治療前后斑塊檢出率、IMT、Crouse斑塊積分比較 與治療前比較，兩組患者治療后斑塊IMT變薄，Crouse斑塊總積分下降（P＜0.01），且治療組患者IMT、Crouse斑塊總積分均低于對(duì)照組（P＜0.01或P＜0.05）；與治療前比較，治療組患者治療后斑塊檢出數(shù)減少（P＜0.01）。（見(jiàn)表6～7）

表6 兩組治療前后斑塊檢出率比較[例（%）]

表7 兩組治療前后IMT、Crouse斑塊積分比較

3 討 論

中醫(yī)文獻(xiàn)中并無(wú)“高血壓腎損害”“頸動(dòng)脈粥樣硬化”病名，但依據(jù)其發(fā)生發(fā)展過(guò)程及臨床癥狀，多歸屬于中醫(yī)“眩暈”“腰痛”“尿濁”“腎勞”“頭痛”“中風(fēng)”等范疇。高血壓早期腎損害是由于肝脾腎功能不調(diào)導(dǎo)致陰陽(yáng)失衡導(dǎo)致，主要表現(xiàn)為陰虛陽(yáng)亢，痰瘀夾雜,病性為本虛標(biāo)實(shí)，其病因病機(jī)總結(jié)概括為陰虛陽(yáng)亢，痰瘀痹阻[12]。本課題組基于高血壓早期腎損害伴頸動(dòng)脈粥樣硬化臨床多表現(xiàn)為陰虛陽(yáng)亢，痰瘀痹阻證，擬定出治療此病的經(jīng)驗(yàn)方——復(fù)方三七通脈方，該方由南京中醫(yī)藥大學(xué)名中醫(yī)王道成教授根據(jù)多年臨床經(jīng)驗(yàn)在半夏白術(shù)天麻湯基礎(chǔ)上化裁而成，方中熟地黃、芡實(shí)共為君藥，具有補(bǔ)血滋陰、益腎固精、健脾止瀉之功；半夏、白術(shù)、天麻、虎杖、三七共為臣藥，平肝息風(fēng)，活血化痰；虎杖具有利濕退黃、活血通經(jīng)、祛痰止咳等功效；川牛膝作為佐使之藥，具有補(bǔ)益肝腎、引血下行等功效。諸藥合用共奏滋陰潛陽(yáng)、活血化痰、通暢脈絡(luò)之功效。劉道剛等[13]研究發(fā)現(xiàn)熟地黃水煎液可以改善腎間質(zhì)纖維化。平櫓等[14]研究表明芡實(shí)可通過(guò)調(diào)節(jié)糖尿病腎病（DN）大鼠腎臟基質(zhì)金屬蛋白酶-9、基質(zhì)金屬蛋白酶-1的表達(dá)，延緩DN病變進(jìn)展。半夏可以降低大鼠血清總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）及TC/TG（甘油三酯）、LDL-C/HDL-C（高密度脂蛋白膽固醇）比值，具有明顯降低血脂作用[15]。白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ可以影響炎癥細(xì)胞因子和人單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1），同時(shí)可以影響血管平滑肌的炎癥，有助于抗動(dòng)脈粥樣硬化[16]。天麻苷元和天麻素能通過(guò)降低患者血管阻力，并且擴(kuò)張微血管和小動(dòng)脈，起到良好的降壓效果。同時(shí)天麻糖蛋白也可以抗凝及抗血栓[17]。胡婷婷等[18]研究表明，虎杖有效成分白黎蘆醇苷能使動(dòng)脈粥樣斑塊面積顯著縮小；孫雯怡等[19]研究表明，三七總皂苷可減輕氧化應(yīng)激和炎性損傷，減輕大鼠腎缺血再灌注損傷。研究[20]證實(shí)川牛膝能改善血液微循環(huán)及血液流變學(xué)指標(biāo)，有一定的降壓作用。牛膝能“引（諸）藥入腎”[21-22]，介導(dǎo)中藥三七歸于腎經(jīng)，達(dá)到中藥-腎靶向治療作用。劉君等[23]發(fā)現(xiàn)半夏白術(shù)天麻湯可以降低頸動(dòng)脈IMT，縮小斑塊體積。

本研究結(jié)果表明，經(jīng)4個(gè)月治療后，治療組患者24 h-SBP、24h-DBP、SBPV均低于對(duì)照組（P＜0.05），夜尿次數(shù)較治療前顯著減少（P＜0.01），且低于對(duì)照組（P＜0.01）；治療組患者治療后眩暈、膝軟、五心煩熱評(píng)分及中醫(yī)證候積分總積分均低于對(duì)照組（P＜0.01）；治療組總有效率明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。證實(shí)復(fù)方三七通脈方有一定的降壓及腎保護(hù)作用且能改善臨床癥狀。

高血壓早期腎損害是指由于高血壓引起腎臟結(jié)構(gòu)和功能的改變，是長(zhǎng)期血壓控制不良的主要并發(fā)癥之一，并且已經(jīng)成為終末期腎病病因之一。早期高血壓腎損害患者可能并無(wú)癥狀[24]，病理上由于腎血管硬化，使腎小球?yàn)V過(guò)膜損害，腎小管功能受損等，UmALB、β2-MG、NAG、CysC、UACR等指標(biāo)異常。UmALB和CysC是腎小球?yàn)V過(guò)功能受損的主要指標(biāo)，UACRβ2-MG與NAG主要反映腎小管的損害程度。本研究結(jié)果顯示，治療后治療組患者UmALB、β2-MG、NAG、CysC、UACR水平均低于對(duì)照組，可見(jiàn)復(fù)方三七通脈方對(duì)腎小球?yàn)V過(guò)和腎小管功能均有一定的保護(hù)作用，能減輕高血壓早期腎損害。

治療后治療組患者IMT、Crouse斑塊總積分均低于對(duì)照組（P＜0.01），提示復(fù)方三七通脈方的使用進(jìn)一步使IMT變薄，斑塊厚度降低，起到了逆轉(zhuǎn)或減輕頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的作用。

綜上，在西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上，加用復(fù)方三七通脈方治療高血壓早期腎損害伴頸動(dòng)脈粥樣硬化，能明顯改善中醫(yī)證候，有一定的降壓和腎保護(hù)作用，能逆轉(zhuǎn)或減輕頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊作用，值得進(jìn)一步深入研究。