利巴韋林聯(lián)合索磷布韋及達拉他韋治療基因1b型低病毒載量慢性丙型肝炎療效

周靜 陸宇紅 王欣

丙型肝炎病毒(HCV)感染作為一類引起全球患者肝硬化進程加快的公共衛(wèi)生問題，可引起肝細胞癌進而導致患者死亡[1]。在直接抗病毒藥物(DAA)上市前，聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療方案是我國丙型肝炎患者的主要治療方案，但其局限性較大，且患者可能不能耐受藥物反應[2]。索磷布韋、達拉他韋等直接抗病毒藥物的上市雖然在國外報道取得良好效果，但因進口藥物價格昂貴在我國臨床應用不多[3-4]。本試驗選擇近年收治的基因1b型低病毒載量慢性HCV感染患者參與研究，探討利巴韋林、索磷布韋及達拉他韋聯(lián)合使用的價值。

資料與方法

一、基礎資料

對90例2018年8月至2020年8月因基因1b型低病毒載量慢性HCV感染來我院治療的患者進行抽簽分組，按照抽中單數(shù)和雙數(shù)的不同將其分別納入A、B兩個組別，使得兩組人數(shù)對等，兩組別中A組包含126例男性和19例女性；年齡40～75歲，平均(52.31±5.86)歲；病程均在1～7年之間，平均值為(3.38±0.71)年；B組包含24例男性和21例女性；年齡42～71歲，平均(52.46±5.91)歲；病程均在1～6年之間，平均(3.74±0.68)年；比較各組患者性別、年齡、病程等人口學信息差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，可比性良好，本試驗在倫理審核后方通知患者進行相關操作。

二、納入與排除標準

(一)納入標準 (1)參照《丙型肝炎防治指南(2015更新版)》[5]有關標準，所有患者經(jīng)相關檢查確診為基因1b型慢性HCV感染；(2)40～75歲；(3)102IU/mL≤血清丙型肝炎病毒核糖核酸(HCV RNA)<105IU/mL；(4)患者和家屬知曉研究目的、方法并簽字同意。

(二)排除標準 (1)因乙型肝炎病毒、人類免疫缺陷病毒等不屬于HCV的病毒而入院；(2)因藥物或自身免疫缺陷及其他原因所致肝病；(3)曾經(jīng)有肝移植史或肝臟相關手術史；(4)已患有惡性腫瘤，且生存時間不足1年。

三、方法

(一)A組 在對癥干預、飲食調整、營養(yǎng)支持等常規(guī)治療基礎上給予聚乙二醇干擾素α皮下注射(廈門特寶生物工程股份有限公司，國藥準字A20160001)，180 μg/次，1次/周，注射同時間段再加用利巴韋林片(天津太平洋制藥有限公司，國藥準字H19999324)，400 mg/次，2次/d，服藥12周后可評價療效。

(二)B組 在A組常規(guī)治療及用藥干預基礎上再加用達拉他韋(上海中美施貴寶制藥有限公司，國藥準字J20171011，60 mg/次，1次/d)+索磷布韋(Gilead Sciences Ireland UC，注冊證號H20170365，400 mg/次，1次/d)，12周后可評價療效。

(三)觀察指標 (1)比較患者治療期間HCV RNA轉陰率及治療結束后持續(xù)病毒應答(SVR)發(fā)生率，分別在治療開始4、8、12周后抽取空腹靜脈血5 mL，離心后采用熒光定量聚合酶鏈式反應(PCR)檢測HCV RNA，以HCV RNA<15 IU/mL為轉陰[6]；囑患者在治療期結束后每4周來院接受采血檢查，HCV RNA持續(xù)轉陰為SVR。(2)比較兩組治療前后肝功能指標，分別于治療前及治療12周結束療程時抽清晨時空腹肘靜脈血液5 mL，離心并以雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測ALT、TBil水平，以酶速率法檢查AST水平，儀器選自Beckman Coulter Inc 提供的AU5800型全自動生化儀，同時購買相關配套的試劑器材。(3)比較患者治療時段內不良反應發(fā)生狀態(tài)(包括胃腸道反應、頭暈乏力、血壓異常、血糖增高)。

四、統(tǒng)計學方法

通過SPSS 19.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)，計數(shù)資料用百分比(%)表示，采用χ2檢驗，計量資料以(均數(shù)±標準差)表示，兩組間比較采用t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

一、兩組HCV RNA轉陰及SVR發(fā)生情況比較

兩組各時段HCV RNA轉陰率、SVR發(fā)生率無明顯差異(P>0.05)；兩組治療8周、12周HCV RNA轉陰率比治療4周更高(P<0.05)。見表1。

表1 兩組HCV RNA轉陰及SVR發(fā)生情況比較(例數(shù)，%)

二、兩組治療前后肝功能指標比較

B組接受12周治療后血清AST、ALT水平比治療前低，也比同時段A組分泌水平低(P<0.05)；兩組接受12周治療后血清TBil水平比治療前顯著降低(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后肝功能指標比較(U/L，±s)

三、兩組治療期間不良反應發(fā)生情況比較

A組不良反應總發(fā)生率為31.11%，與B組46.67%比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組治療期間不良反應發(fā)生情況比較(例，%)

討 論

HCV相關肝硬化作為引起肝細胞癌的主要危險因素之一，如果未得到有效治療會加快病情惡化[7]。既往報道表明聚乙二醇干擾素在治療基因1b型HCV感染時，能使患者在機體內產(chǎn)生持續(xù)不間斷的病毒學作用機制，但關于DAA治療對其影響還需大量研究進行證實[8-9]。

本研究結果顯示，兩組各時段HCV RNA轉陰率、SVR發(fā)生率均無明顯差異；兩組治療8周、治療12周HCV RNA轉陰率比治療4周更高，差異明顯。聚乙二醇干擾素能有效清除HCV，并在5～8周內達到穩(wěn)定血藥濃度，在對肝臟進行清理的同時還能減少自身被腎臟所代謝及清除的發(fā)生率，因而在8周后可保持長久穩(wěn)定的藥物濃度，其抗病毒作用及免疫能力均良好[10]。利巴韋林可被腺苷激酶磷酸化為單磷酸，進而減緩機體鳥苷酸的生成，使HCV病毒的抑制受到干擾，且患者均屬于低病毒載量，對HCV RNA復制的抑制作用更明顯[11]。

本研究結果顯示，兩組接受12周治療后血清TBil水平比治療前低，B組接受12周治療后機體AST、ALT水平比治療前低，也比同時段A組低，提示加用DAA后可明顯改善患者肝功能。索磷布韋、達拉他韋等一般加用于當前常規(guī)治療方案，既往已在高載量HCV感染患者中的治療中取得良好效果，但出于生物經(jīng)濟學效應考慮，HCV感染病毒載量較低時，患者可優(yōu)先使用以往經(jīng)驗性的普通藥物注射劑口服搭配手段，且可能獲得與加用DAA后相同的效果[12]。達拉他韋作為NS5A抑制類藥品的一種，能抵抗NS5A向磷酸化轉化，通過換掉其細胞內部定位使得HCV復制受到干擾，并進一步阻止其子代病毒侵襲發(fā)展[13]。索磷布韋能采用堿基化或糖基化方式修飾核苷類似物，在NS5B催化活性位點競爭作用于酶的底物，終止延伸核酸鏈，實現(xiàn)HCV生命周期的阻斷，因而能更好地改善患者肝功能，這與李劍萍等[14]關于聯(lián)用DAA對肝功能改善效果的描述相一致。

本研究中，A組不良反應總發(fā)生率為31.11%，與B組46.67%比較無明顯差異，提示常規(guī)方案基礎上加用DAA安全性良好。雖然目前多數(shù)研究證實，DAA藥物在快速清除病毒、誘導免疫刺激方面擁有較為獨特的價值，但關于其安全性一直是醫(yī)學界所關注的話題[15]。此次試驗因為收集的患者信息過少，對于其安全性的探討還需采用進一步的試驗設計方案進行完善。