RFA聯合熱灌注TACE治療原發性肝癌的臨床對照研究

蔣富強 盧偉 楊劍 楊超 杜鵬

射頻消融(RFA)及動脈栓塞化療(TACE)是臨床治療原發性肝癌(PHC)的常用方式，聯合使用RFA和TACE能夠發揮協同抗癌作用[1-2]。但TACE的療效常易受到側支循環建立、栓塞不完全等因素影響，而TACE后進行RFA、因為碘油沉積差會造成病灶遺漏并影響療效[3]。熱灌注TACE是近年來興起的TACE手段，臨床療效較為顯著，但熱灌注TACE與RFA聯合用于PHC的效果尚不明確[4-5]。為此，本課題組開展了RFA聯合熱灌注TACE治療PHC的臨床對照研究，現將結果報告如下。

資料與方法

一、臨床資料

選擇2018年1月至2019年6月解放軍總醫院第六醫學中心收治的PHC患者90例，采用隨機數表將其分為兩組，每組各45例。觀察組接受RFA聯合熱灌注TACE，男性28例，女性17例，年齡42～61歲、平均(51.4±9.4)歲；對照組接受RFA聯合常規TACE，男性29例，女性16例，年齡40～63歲、平均(52.8±9.1)歲。納入標準：①經病理學檢查診斷為PHC；②首次診斷的初治患者；③上腹部增強CT顯示為富血供腫瘤、腫瘤數目≤3個、單個腫瘤長徑≤3 cm；④無門靜脈、腔靜脈癌栓；⑤肝功能Child-Pugh分級為A級；⑥肝腎功能正常；⑦取得知情同意。排除標準：①合并TACE及RFA禁忌癥；②既往有其他惡性腫瘤病史；③合并感染性疾病或自身免疫性疾病。

二、治療方法

對照組進行RFA聯合常規TACE，首先進行TACE，經Seldinger法進行股動脈穿刺后插管至肝總動脈并造影，根據造影結果判斷腫瘤供血的責任血管、超選擇插管至供血的動脈，將吉西他濱1 000 mg溶于120 mL 0.9%氯化鈉溶液并經導管灌注，速度0.8～1.0 mL/s，灌注后用吉西他濱200 mg+卡鉑200 mg+碘化油進行栓塞；間隔4周后重復1次。在TACE治療間歇，局麻下RFA，在CT引導下進行射頻電極針穿刺并將射頻消融針展開2 cm，開始進行RFA、溫度80～100 ℃，逐級展開子針至3 cm、4 cm，每個病灶達到靶溫后消融15 min。觀察組進行RFA聯合熱灌注TACE，在灌注前將吉西他濱1 000 mg+0.9%氯化鈉溶液1 200 mL經腫瘤介入熱療機加熱至(51±3)℃，而后進行熱化療灌注，其他操作同對照組。

三、觀察指標

手術前及手術后3 d時，分別采集空腹肘靜脈血5 mL，采用全自動生化分析儀檢測丙氨酸轉氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、天冬氨酸轉氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、γ-谷氨酰轉肽酶(gamma-glutamyl transpeptidase，GGT)，采用酶聯免疫吸附試劑盒檢測甲胎蛋白(Alpha fetoprotein，AFP)、糖類抗原199(carbohydrate antigen 199，CA199)、缺氧誘導因子-1α(hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α)、血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、堿性成纖維細胞生長因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)、可溶性自殺相關因子(soluble factor associated suicide，sFas)、可溶性Fas配體(soluble Fas ligand，sFasL)的含量。

四、統計學方法

結 果

一、手術前后兩組患者ALT、AST、GGT的比較

與手術前比較，兩組手術后3 d時的血清ALT、AST、GGT含量均明顯增加，差異有統計學意義(P<0.05)；與對照組比較，觀察組治療前及治療后的血清ALT、AST、GGT含量差異均無統計學意義(均P>0.05)。見表1。

表1 兩組手術前后ALT、AST、GGT的比較(±s)

二、手術前后兩組患者AFP、CA199比較

與手術前比較，兩組手術后3 d時的血清AFP、CA199含量均明顯減少，差異有統計學意義(P<0.05)；與對照組比較，觀察組治療前的血清AFP、CA199含量差異無統計學意義(P>0.05)，治療后的血清AFP、CA199含量均明顯減少，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組手術前后AFP、CA199的比較(±s)

三、兩組手術前后血管新生因子HIF-1α、VEGF、bFGF的比較

與手術前比較，兩組手術后3 d時的血清HIF-1α、VEGF、bFGF含量均明顯減少，差異有統計學意義(P<0.05)；與對照組比較，觀察組治療前的血清HIF-1α、VEGF、bFGF含量差異無統計學意義(P>0.05)，治療后的血清HIF-1α、VEGF、bFGF含量均明顯減少，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組手術前后HIF-1α、VEGF、bFGF的比較(pg/mL)

四、兩組手術前后凋亡分子sFas、sFasL的比較

與手術前比較，兩組手術后3 d時的血清sFas、sFasL含量均明顯增加，差異有統計學意義(P<0.05)；與對照組比較，觀察組治療前的血清sFas、sFasL含量差異無統計學意義(P>0.05)，治療后的血清sFas、sFasL含量均明顯增加，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組手術前后sFas、sFasL的比較(ng/mL，±s)

討 論

熱灌注TACE具有化療增敏作用，能夠增強TACE過程中化療藥物對癌細胞的殺傷力，對PHC的治療效果較為顯著[6]。TACE引起的局部組織缺氧和化療藥物濃聚可同時造成肝癌細胞及正常肝細胞的損傷[7]。RFA引起的組織間互相摩擦產熱也可造成正常肝細胞損傷[8]。本研究結果顯示，手術后兩組患者的血清ALT、AST、GGT含量均升高但差異無統計學意義，說明兩種方式手術后均出現了一定程度的肝損傷，且熱灌注TACE的使用不會加重肝損傷的程度。AFP和CA199是肝癌的標志物，能夠反映腫瘤負荷[9]。兩組手術后的血清AFP、CA199含量均降低且觀察組手術后的血清AFP、CA199含量均低于對照組，說明兩種手術方式均能殺傷肝癌細胞、具有治療PHC的效果，并且RFA聯合熱灌注TACE治療PHC的效果優于RFA聯合常規TACE。

肝癌病灶的血供豐富，病灶內新生的腫瘤血管是豐富血供的來源[10]。HIF-1α、VEGF、bFGF是目前已知參與血管新生過程調控的分子，HIF-1α能夠調節VEGF的表達、通過VEGF的促血管新生作用來參與腫瘤新生血管的形成；bFGF具有廣泛的促增殖作用，同樣在血管新生過程中起到促進作用[11-14]。本研究結果顯示，兩組手術后的血清HIF-1α、VEGF、bFGF含量均降低，且觀察組手術后的血清HIF-1α、VEGF、bFGF含量均低于對照組，說明兩種手術方式均能抑制肝癌的血管新生，并且RFA聯合熱灌注TACE對血管新生的抑制作用優于RFA聯合常規TACE。細胞凋亡是多種抗腫瘤治療手段的共同作用靶點，Fas/FasL是介導死亡受體凋亡途徑的關鍵分子，肝癌患者血清中sFas、sFasL的含量明顯減少[15-16]。本研究結果顯示，兩組手術后的血清HIF-1α、VEGF、bFGF含量均增加，且觀察組手術后的血清HIF-1α、VEGF、bFGF含量均高于對照組，說明兩種手術方式均能促進肝癌細胞凋亡，并且RFA聯合熱灌注TACE對肝癌細胞凋亡的促進作用優于RFA聯合常規TACE。以上血管新生及細胞凋亡的分析提示，抑制血管新生、促進細胞凋亡是RFA聯合熱灌注TACE治療改進PHC治療效果的可能機制。