肝細胞癌的篩查與監測

黃飛虎 余姣 萬謨彬

肝細胞癌(HCC)是全球第六大常見惡性腫瘤和第四大腫瘤致死病因，大多數HCC 病例由慢性肝臟疾病發展而來，這些疾病主要與慢性乙型肝炎和丙型肝炎、酒精成癮、代謝性肝病(特別是非酒精性脂肪性肝病)和暴露于黃曲霉毒素、馬兜鈴酸等相關[1]。在過去的幾十年里，HCC在流行病學、危險因素、分子特征等方面取得了相當大的研究進展，但是HCC 的發病率和病死率在許多國家仍處于上升趨勢。這是因為很多HCC患者一經發現就是晚期，帶來很大的治療困難。HCC往往是“悄無聲息”地發生、發展，直到全身廣泛擴散或嚴重肝功能損害，出現失代償引起臨床癥狀，而那時患者也已錯過最佳治療時機。盡管最近新的治療藥物帶來了系統性治療方案，但目前能達到延長2～5個月生存期的療效率都很低[2]。為此，世界上很多國家和地區的相關臨床實踐指南都建議對HCC高危人群，即所有肝硬化患者和慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染患者進行篩查與監測：有或沒有生物標志物甲胎蛋白(AFP)的平均6個月一次超聲檢查[3]，盡早發現癌癥而實施治愈性治療，減少HCC導致的死亡，同時延長生存期或改善生活質量[2]。

然而，最近Jepsen和West引用美國國家癌癥研究所的一個觀點：“對高危人群進行HCC監測并不會降低死亡率”[5]，質疑HCC篩查與監測缺乏足夠的RCT證據[6]，理由是：指南建議更多是基于觀察性研究，缺乏大規模前瞻性隨機對照試驗(RCT)，而后者才是公認的檢驗各類監測證據基礎的“金標準”[7]，HCC 監測帶來的獲益、危害和成本像任何其他干預措施一樣也需要RCT來驗證[8]。其次，HCC篩查與監測可能降低受監測者的生活質量。患者會被頻繁要求前往醫院進行篩查測試，而承受癌癥迫在眉睫及假陽性檢測結果等巨大心理壓力；另外對那些已經不能接受潛在治愈性治療的人群進行篩查檢測，只會造成社會有限醫療資源的浪費并加重患者負擔。

RCT固然是檢驗的“金標準”，但是我們也應看到其局限性。第一，完成這樣一項大型RCT可能需要數年乃至數十年的時間才能從概念轉化為實踐的策略依據，而隨著診療水平不斷改進，在不遠的將來，慢性病毒性肝炎可能會被人類攻克，肝硬化也可逆轉，有效的全身性治療甚至使手術切除和早期診斷都變得無關緊要，那時此類RCT也將變得毫無意義；第二，在如今“精準醫療”流行的大趨勢下，疾病的診療變得越來越精細化、個體化，同質性癌癥也常基于廣泛的分子特征分類，在開發治療藥物時，隨機對照驗證性III期試驗的金標準常常難以決定，因為每個分子變異都可能需要單獨的RCT[9]。即使在臨床水平上，HCC的異質性也會分成多個較小的亞組，它們也都需要單獨RCT去驗證篩查與監測的證據基礎。

腫瘤切除或肝移植已經在沒有RCT的情況下被納入實踐。從全球角度來看，對高危人群進行HCC篩查與監測也已經是世界各國廣泛采納推薦的二級預防策略(表1)，通過早期腫瘤檢出和管理來減輕HCC負擔[10]，目前指南的主要監測措施是6個月一次的超聲檢查(帶或者不帶AFP)[3]。這說明從臨床角度看，推薦HCC篩查與監測已不需要RCT，開展RCT研究也會更加困難，因為臨床醫生不可能提出與指南相左的意見，建議他們的患者不接受監測。在日本，臨床醫生如果沒有對高危患者實施HCC篩查與監測，甚至會面臨被起訴的風險[11]。

表1 國際指南中推薦的HCC篩查與監測策略簡圖

此外，HCC篩查與監測依據雖然缺乏高質量的RCT驗證，但相關試驗、總結并不少。Singal等[12]對47項相關研究進行了薈萃分析發現，當患者能接受潛在治愈性治療時，在非常早期檢出HCC而實施治愈性治療能顯著提高總體生存率；上世紀80年代，我國曾進行過一項針對HBV患者的大型HCC篩查與監測的RCT試驗：對18 816例35～59歲的HBV感染者或慢性肝炎患者每6個月進行一次超聲檢查(聯合AFP檢測)篩查與監測，發現HCC死亡率可降低37%[13]。自上世紀80年代，日本就啟動全國性HCC高危人群篩查與監測，取得了舉世矚目的成績。HCC中位生存時間從不到4個月增加到現在的4年以上[14]。根據巴塞羅那分期分類法(BCLC)，日本診斷出的 HCC 病例中有62%為BCLC 0/A(早期)，32%為BCLC B(中期)，只有6%為 BCLC C/D(晚期/末期)，與此同時在歐美國家，BCLC A 的數字約為30%，BCLC B 為20%，BCLC C 為40%，BCLC D 為10%[15]。 篩查與監測有效性的另一個指標是HCC患者的5年生存率，日本肝癌患者5年生存率為43%[16]，而相比之下肝移植等醫療技術最發達的美國卻僅為11%～15%[17]。這些數據清楚地表明，建立HCC篩查與監測系統可顯著改善HCC患者預后。

在國內，我們有著世界上最大的HBV/HCV感染群體， 80%以上HCC由慢性病毒性肝炎感染引起，致使相關肝癌成為我國重大公共衛生問題之一[18]。面對如此龐大的HCC高危人群，受制于國內有限的醫療衛生資源，為了實現篩查與監測價值最大化，只有細化患者風險分層， 選擇合適的個體納入監測人群顯得尤為重要，避免HCC過度診療浪費醫療資源，就像歐洲肝臟研究協會(EASL)和美國肝病研究協會(AASLD)指出,嚴重肝功能障礙(Child-Pugh評分C級)的患者只有在符合肝移植條件的情況下才應接受HCC監測，因為他們的預期生存期非常短，早期發現HCC對他們沒有實際意義；另外，風險分層更要排除那些低風險人群免于監測，從而更多地將那些真正能從監測中受益的高危人群納入到有限的篩查與監測計劃中。

綜上所述，眾多數據研究和各國相關建議指南都已經清楚地表明，HCC篩查與監測策略有助于及早發現癌癥并提高總體生存率，和腫瘤切除或肝移植一樣，HCC篩查與監測也無需RCT驗證就應該被納入實踐。結合我們有著世界上最大數量HCC高危人群的現實情況，實施對肝硬化、慢性病毒性肝炎等HCC高危人群的篩查與監測策略非常必要。致力于改善該疾病患者目前的慘淡結局、有效減輕HCC的社會負擔，我們需要以更務實的篩查與監測策略細化高危人群風險分層，排除低風險人群和不能從監測中獲益的中晚期患者免于監測，而將更多的高危人群納入到監測人群中來，在有限的醫療資源條件下實現HCC篩查與監測價值的最大化。