鶴膝膏聯(lián)合雙氯芬酸鈉緩釋片治療膝骨關(guān)節(jié)炎臨床研究*

高天慈，劉曉星，劉 路，左 廣，杜雙慶

（河北中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，河北 石家莊 050011）

膝骨關(guān)節(jié)炎是骨科臨床常見的一種以退行性病理改變?yōu)榛A(chǔ)的慢性炎性疾病，好發(fā)于中老年人群，表現(xiàn)為膝關(guān)節(jié)處腫脹、疼痛，膝蓋紅腫，關(guān)節(jié)僵硬等癥狀[1]。若不進(jìn)行有效治療，癥狀會(huì)進(jìn)一步加重，出現(xiàn)關(guān)節(jié)腔積液、彈響、關(guān)節(jié)畸形等[2-3]。目前，主要采用藥物對(duì)癥治療，以緩解膝關(guān)節(jié)處的腫脹與疼痛感。雙氯芬酸鈉為經(jīng)典的非甾體抗炎藥，有明顯的鎮(zhèn)痛、消炎及解熱作用，也是臨床常用的骨關(guān)節(jié)炎、腰背疼痛、肩周炎等慢性炎性疾病的治療藥物[4-5]。其在膝骨關(guān)節(jié)炎的治療中雖有一定效果，但僅可緩解表觀癥狀，不能從病因上根治。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，骨性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生與患者機(jī)體肝腎虧虛、氣血淤滯、經(jīng)絡(luò)不通等因素有關(guān)，中醫(yī)理論通過(guò)辨證論治直達(dá)病機(jī)，采用針對(duì)性治療手段發(fā)揮良好的治療作用[6-7]。本研究中探討了自擬鶴膝膏聯(lián)合雙氯芬酸鈉緩釋片治療膝骨關(guān)節(jié)炎的療效，以及對(duì)患者膝關(guān)節(jié)活動(dòng)度的影響。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)診斷確診為膝骨關(guān)節(jié)炎，符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科學(xué)分會(huì)《骨關(guān)節(jié)炎診療指南（2018版）》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；表現(xiàn)為膝關(guān)節(jié)腫脹、疼痛、僵硬，跛行等；對(duì)本研究中治療藥物無(wú)過(guò)敏反應(yīng)；依從性良好，能配合治療。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或家屬簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：并發(fā)全身其他骨科疾病；自身免疫性疾病、炎性疾病；入組前接受其他治療藥物干預(yù)；肝、腎功能衰竭；妊娠期或哺乳期；基礎(chǔ)資料、臨床檢測(cè)資料不完整。

脫落/剔除標(biāo)準(zhǔn)：未嚴(yán)格按本研究中的治療方案接受治療；病情發(fā)生變化需調(diào)整治療方案；中途自愿退出研究。

病例選擇與分組：選取我院2019年5月至2020年1月收治的膝骨關(guān)節(jié)炎患者90例，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，各45例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=45）Tab.1 Comparison of the patients′general data between the two groups（n=45）

1.2 方法

對(duì)照組患者口服雙氯芬酸鈉緩釋片[亞寶藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20103737，規(guī)格為每片0.1 g（按C14H10Cl2NNaO2計(jì)）]，每次1片，每日1次，須整片用溫水吞服。觀察組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用鶴膝膏（組方：當(dāng)歸45g，紅花30 g，威靈仙30g，土茯苓30 g，大戟30 g，天花粉30 g，白頭翁30 g，澤瀉30 g，商陸30 g，防風(fēng)15 g，白芷15 g，姜黃15 g，制沒藥10 g，制乳香10 g，以上藥物均來(lái)自河北省中醫(yī)院中藥房），將上述藥物加入香油中炸取藥料，再入黃蠟成膏，于患處外敷，隔日1次。兩組患者均以4周為1個(gè)療程，連續(xù)治療3個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：治療開始前、療程結(jié)束后對(duì)患者的主要中醫(yī)證候進(jìn)行評(píng)分，包括腫脹、疼痛、僵硬、跛行。根據(jù)證候程度分為無(wú)、輕、中、重4個(gè)等級(jí)，采用四級(jí)評(píng)分法分別計(jì)為0，1，2，3分。分值越低，證候越輕。采用TMG-S1型肌肉狀態(tài)測(cè)試分析儀（北京環(huán)球健友科技有限公司）測(cè)量膝關(guān)節(jié)活動(dòng)度，包括屈曲度、伸直度、屈伸弧度，測(cè)量方法按設(shè)備說(shuō)明書要求進(jìn)行。分別于治療開始前、療程結(jié)束后采集患者空腹靜脈血各3 mL，加入含有枸櫞酸鈉的抗凝管中，采用C400型臺(tái)式多功能高速離心機(jī)（湖南湘儀離心機(jī)設(shè)備有限公司）離心（轉(zhuǎn)速為5 000 r/min）10 min，分離得血清樣本。采用放射免疫熒光分析法檢測(cè)炎性因子水平，包括基質(zhì)金屬蛋白酶3（MMP-3）、白細(xì)胞介素8（IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α），檢測(cè)儀器為FM-PC型放射免疫熒光分析儀（青島黃海醫(yī)療科技有限公司），試劑盒購(gòu)于蘇州美倫生物科技有限公司，操作步驟按試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行。統(tǒng)計(jì)患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括腹痛腹瀉、頭昏眩暈、胃燒灼感、皮膚紅腫等。

療效判定[9]：顯效，治療后腫脹、疼痛、僵硬、跛行等癥狀和體征減退至消失，膝關(guān)節(jié)活動(dòng)度恢復(fù)正常；有效，上述各項(xiàng)癥狀和體征均顯著改善，膝關(guān)節(jié)活動(dòng)度明顯好轉(zhuǎn)；無(wú)效，上述癥狀和體征均無(wú)明顯改善。總有效=顯效+有效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表6。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%），n=45]Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups[case（%），n=45]

表3 兩組患者中醫(yī)證候積分比較（±s，分，n=45）Tab.3 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups（±s，point，n=45）

表3 兩組患者中醫(yī)證候積分比較（±s，分，n=45）Tab.3 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups（±s，point，n=45）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。表4和表5同。Note:Compared with those before treatment，*P＜0.05，as well as Tab.4 and Tab.5.

組別腫脹 疼痛 僵硬 跛行觀察組對(duì)照組t值 P值治療前2.45±0.49 2.39±0.53 0.558 0.579治療后0.76±0.29*0.94±0.33*2.749 0.007治療前2.56±0.41 2.50±0.47 0.645 0.520治療后0.61±0.36*0.90±0.38*3.716 0.000治療前2.42±0.44 2.37±0.43 0.545 0.587治療后0.67±0.32*0.95±0.39*3.723 0.000治療前2.40±0.46 2.49±0.49 0.898 0.371治療后0.51±0.21*0.80±0.33*4.973 0.000

表6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%），n=45]Tab.6 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups[case（%），n=45]

表4 兩組患者膝關(guān)節(jié)活動(dòng)度比較（±s，n=45）Tab.4 Comparison of knee range of motion between the two groups（±s，n=45）

表4 兩組患者膝關(guān)節(jié)活動(dòng)度比較（±s，n=45）Tab.4 Comparison of knee range of motion between the two groups（±s，n=45）

組別屈曲度 伸直度 屈伸弧度觀察組對(duì)照組t值P值治療前54.45°±7.49°55.39°±7.69°0.587 0.558治療后149.38°±19.29°*135.44°±17.33°*3.606 0.001治療前12.56°±4.41°13.50°±4.47°1.004 0.318治療后39.61°±6.36°*31.90°±6.18°*5.832 0.000治療前41.42°±5.44°42.37°±5.43°0.829 0.409治療后112.67°±13.32°*102.95°±12.39°*3.584 0.001

表5 兩組患者炎性因子水平比較（±s，n=45）Tab.5 Comparison of inflammatory factors levels between the two groups（±s，n=45）

表5 兩組患者炎性因子水平比較（±s，n=45）Tab.5 Comparison of inflammatory factors levels between the two groups（±s，n=45）

組別MMP-3（μg/L） IL-8（ng/L） TNF-α（ng/L）觀察組對(duì)照組t值P值治療前61.23±7.13 60.42±7.09 0.540 0.590治療后19.27±4.32*24.26±4.87*5.142 0.000治療前82.92±9.65 83.75±9.71 0.407 0.685治療后43.27±5.93*48.23±6.27*3.855 0.000治療前108.33±11.92 110.05±12.85 0.658 0.512治療后59.43±6.29*65.16±7.07*4.062 0.000

3 討論

膝骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生主要由患者的膝關(guān)節(jié)退行性病變、外傷、過(guò)度勞累等因素引起，其中疼痛和關(guān)節(jié)活動(dòng)受限為主要癥狀[10]。對(duì)于該病的治療目前尚無(wú)特效治療藥物，西醫(yī)治療多通過(guò)相應(yīng)治療藥物緩解疼痛。雙氯芬酸鈉為強(qiáng)效非甾體抗炎藥物，通過(guò)抑制前列腺素合成，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛、抗炎作用，是目前臨床治療骨關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肩周炎等骨科慢性炎性疾病的常用藥物，雖可有效緩解疼痛，但停藥后易復(fù)發(fā)，難以根治[11]。

中醫(yī)認(rèn)為，膝骨關(guān)節(jié)炎屬“骨痹”“膝痛”范疇，患者肝腎虧虛、氣血不足，加之外感風(fēng)寒濕邪，導(dǎo)致機(jī)體精血虧損、氣滯血瘀、經(jīng)絡(luò)受阻。風(fēng)寒濕邪侵入骨骼，導(dǎo)致筋骨失養(yǎng)，脈絡(luò)受阻，膝骨經(jīng)絡(luò)不通，不通則痛，引起膝關(guān)節(jié)腫脹、疼痛、僵硬等癥[12]。中醫(yī)認(rèn)為，該病的病機(jī)主要在于氣血瘀滯、筋脈失養(yǎng)、經(jīng)絡(luò)不通，應(yīng)以補(bǔ)益肝腎、活血祛瘀、調(diào)經(jīng)通絡(luò)、祛風(fēng)止痛、通利關(guān)節(jié)為主要治療原則[13]。觀察組采用鶴膝膏聯(lián)合雙氯芬酸鈉緩釋片治療，患者的臨床療效顯著提升，表明鶴膝膏能進(jìn)一步提高治療效果。方中當(dāng)歸補(bǔ)血活血、調(diào)經(jīng)止痛，紅花活血通經(jīng)、散瘀止痛，威靈仙祛風(fēng)濕、通經(jīng)絡(luò)，共為君藥，行氣則可活血，血活則關(guān)節(jié)通利[14]；土茯苓除濕解毒、通利關(guān)節(jié)，大戟和天花粉消腫散結(jié)，白頭翁清熱解毒、涼血消癰，共為臣藥[15]；澤瀉利水滲濕，商陸逐水消腫、解毒散結(jié)，防風(fēng)通絡(luò)止痛，白芷散風(fēng)除濕、通竅止痛、消腫祛瘀，姜黃破血行氣、通絡(luò)止痛，共為佐藥；制沒藥、制乳香散瘀定痛、活血行氣、消腫生肌，共為使藥。全方君臣佐使，配伍合理，共奏活血行氣、祛瘀通絡(luò)、散結(jié)止痛、強(qiáng)筋續(xù)骨、通利關(guān)節(jié)之功效。因此，觀察組患者治療后的腫脹、疼痛、僵硬、跛行等主要中醫(yī)證候積分均顯著低于對(duì)照組，表明鶴膝膏外敷能改善患者的各項(xiàng)癥狀。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的膝關(guān)節(jié)活動(dòng)度（包括屈曲度、伸直度、屈伸弧度）顯著高于對(duì)照組，關(guān)節(jié)腫脹、疼痛、僵硬等癥狀逐漸消退，膝關(guān)節(jié)活動(dòng)受限得到顯著改善。膝骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)炎性反應(yīng)參與的過(guò)程，伴隨著多種炎性反應(yīng)介質(zhì)水平的上升，其中MMP-3，IL-8，TNF-α均為膝骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病過(guò)程中的代表性炎性反應(yīng)因子，呈現(xiàn)高表達(dá)。本研究中，觀察組患者治療后的MMP-3，IL-8，TNF-α水平均顯著低于對(duì)照組，從分子生物學(xué)角度證實(shí)了鶴膝膏的輔助應(yīng)用能改善膝骨關(guān)節(jié)炎患者的炎性反應(yīng)狀態(tài)。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，鶴膝膏中的土茯苓、白頭翁、商陸等中藥活性成分具有解毒、抗炎作用，可抑制機(jī)體的炎性反應(yīng)[16]。在用藥安全性方面，觀察組不良反應(yīng)未顯著增加，提示治療安全性良好。

綜上所述，鶴膝膏聯(lián)合雙氯芬酸鈉緩釋片治療膝骨關(guān)節(jié)炎療效較好，可改善患者的各項(xiàng)中醫(yī)證候積分，提高膝關(guān)節(jié)活動(dòng)度，降低機(jī)體炎性因子水平，且治療安全性良好。