腫瘤靶向藥物研究進展*

李雁銘，趙志剛

（1.首都醫科大學附屬北京天壇醫院藥學部，北京 100070； 2.首都醫科大學藥學院，北京 100069）

靶向治療通過相應靶點選擇性干預腫瘤細胞的過度增殖、浸潤和轉移，具有療效高、副作用小的特點，人們可基于腫瘤的分子學特征進行藥物靶向治療。自20世紀90年代首個單克隆抗體利妥昔單抗入市以來，美國食品藥物管理局（FDA）已批準上市了超過100種分子靶向藥物。近年來，隨著國家鼓勵抗腫瘤藥物進口政策的推進及多個本土創新靶向藥物的上市，靶向藥物在我國獲批數量迅速增長。為此，中國和美國上市的腫瘤靶向藥物的分類、作用靶點、特點、臨床應用、納入國家醫保目錄的藥物等方面進行綜述，并比較其在中美兩國的上市情況和適應證差異，為臨床治療方案的選擇提供參考。

1 藥物分類、作用靶點與特點

1.1 分類與作用靶點

腫瘤靶向藥物只對腫瘤細胞起作用，其作用機制是以腫瘤分子病理過程的關鍵調控分子為靶點阻止腫瘤細胞生長和轉移。根據藥物的作用靶點和性質，可將靶向藥物分為單克隆抗體和小分子抑制劑。

單克隆抗體藥物能特異性識別腫瘤相關抗原，介導抗體和補體依賴的細胞毒性作用，殺死腫瘤細胞[1]，游離于血液中的生長因子或細胞外受體酪氨酸激酶通常是單克隆抗體的靶點。常見靶點有B淋巴細胞抗原CD20、人表皮生長因子受體2（HER2）、血管內皮細胞生長因子（VEGF）、表皮生長因子受體（EGFR）等，代表藥物有利妥昔單抗、曲妥珠單抗、貝伐珠單抗、帕妥珠單抗等。

小分子靶向藥物是以細胞信號轉導通路中關鍵激酶為靶點的藥物，主要分為酪氨酸激酶抑制劑（TKI）和絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑[2]。常見小分子抑制劑靶點有EGFR、血管內皮細胞生長因子受體（VEGFR）、BCR-ABL融合基因、間變性淋巴瘤激酶（ALK）、迅速加速纖維肉瘤（RAF）、絲裂素活化蛋白激酶（MEK）、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）等，代表藥有吉非替尼、索拉非尼、伊馬替尼、曲美替尼、依維莫司等。

1.2 特點

腫瘤靶向藥物以靶點為給藥指征，不同基因型的患者使用相同靶向藥物的療效大不相同。如曲妥珠單抗只適用于HER2陽性的乳腺癌和胃癌患者，吉非替尼只適用于EGFR基因敏感突變的患者。對于有明確靶點的藥物，須經過靶點檢測方可使用。

腫瘤靶向藥物的給藥劑型根據藥物性質通常分為注射劑和口服制劑。單克隆抗體能識別細胞外靶點，則以注射劑為主；小分子抑制劑的相對分子質量較小，臨床常以口服給藥。

多數腫瘤靶向藥物使用一段時間后會出現耐藥，其發生機制非常復雜。小分子TKI的耐藥機制是通過導致EGFR突變，降低藥物結合親和力，進而降低療效。1項IRIS研究中，經過5年的隨訪，大約17%的慢性髓系白血病患者對伊馬替尼產生了抗藥性[3]。第1代小分子TKI耐藥后，可換成第2代或第3代治療。

2 臨床應用

2.1 白血病

白血病是一類造血干細胞的惡性克隆性疾病，根據腫瘤病程及分化程度可分為急性和慢性，根據腫瘤細胞類型可分為淋巴細胞或髓細胞型等[4]。目前以伊馬替尼為代表的TKI已取代造血干細胞移植，成為慢性髓性白血病（CML）患者的首選一線方案[5]。TKI主要通過抑制BCR-ABL融合蛋白發揮抗白血病作用。目前，伊馬替尼、尼洛替尼及我國自主研發的氟馬替尼均獲得國家藥品監督管理局（NMPA）批準用于慢性期患者的一線治療；博舒替尼和普納替尼為未在我國上市但FDA批準用于治療CML的藥物。JIANG等[6]進行的最新臨床試驗結果顯示，第3代TKI在耐藥患者中活性顯著。對于無del（17p）/TP53基因突變的慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤，一線治療方案推薦利妥昔單抗聯合化學治療（簡稱化療）；對于有以上基因突變的一線治療建議使用伊布替尼[7]。此外，急性髓系白血病的靶向治療已進入美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南，亟待有更多腫瘤靶向藥物在我國上市。

2.2 淋巴瘤

淋巴瘤是源于淋巴系統的惡性腫瘤，可分為霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。化療和放射治療（簡稱放療）是淋巴瘤最主要的治療方案[8]。國內上市的淋巴瘤靶向藥物有硼替佐米、來那度胺、伊布替尼、納武單抗、西羅莫司、帕博利珠單抗和利妥昔單抗。目前，靶向藥物一般與化療藥物聯合治療復發/難治性淋巴瘤。程序性死亡受體1（PD-1）抗體單藥及聯合治療在復發/難治性霍奇金淋巴瘤中顯示出良好的耐受性和治療效果。1項來那度胺聯合利妥昔單抗治療濾過性淋巴瘤的Ⅲ期臨床試驗結果提示，單用靶向療法療效較好[9]。此外，新型靶向藥物如西達本胺[10]和羅米地辛[11]等均顯示一定療效。

2.3 乳腺癌

乳腺癌為女性常見癌癥，靶向療法是治療乳腺癌的常見手段。目前，針對乳腺癌的治療靶點主要包括HER2，VEGF，EGFR，PARP，mTOR等[12-13]。20%～30%的乳腺癌患者HER2過表達。抗HER2靶向藥物主要包括單克隆抗體（如曲妥珠單抗）、小分子TKI（如拉帕替尼）和單抗與化療藥物的偶聯體。曲妥珠單抗是首個獲批的乳腺癌靶向藥物，在輔助治療及轉移性治療方面占主導地位。2019年底，FDA批準抗體偶聯體Enhertu用于接受過2種及其以上抗HER2療法的轉移性乳腺癌。2020年1月，偶聯體恩美曲妥珠單抗在國內獲批用于接受紫杉烷類聯合曲妥珠單抗后仍殘存侵襲性病灶的HER2陽性早期乳腺癌。此外，依維莫司通過抑制mTOR，逆轉內分泌治療耐藥，聯合依西美坦治療激素受體陽性且HER2陰性的晚期乳腺癌療效良好[14]，已被FDA批準上市。

2.4 前列腺癌

前列腺癌為發生在前列腺的上皮性惡性腫瘤，好發于60歲以上男性群體。前列腺癌的非手術療法包括內分泌療法、放療、化療、靶向和免疫療法。靶向療法常用于治療去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）[15]。我國最早獲批治療前列腺癌的靶向藥物為阿比特龍，通過靶向細胞色素（CYP）P450 C17抑制睪丸、腎上腺、前列腺癌組織中雄激素的合成，進而抑制癌細胞增殖。最近的1項臨床Ⅲ期試驗PROfound結果顯示，PARP抑制劑奧拉帕利用于同源重組修復基因突變的CRPC時，較新型內分泌療法療效更好[16]。此外，FDA批準舒單抗用于治療前列腺癌內分泌導致的骨量流失。

2.5 肺癌

肺癌是下呼吸系統表皮細胞產生的惡性腫瘤，按細胞形態可分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌（NSCLC）[17]。靶向治療多用于NSCLC，分子靶點主要包括EGFR，ALK，ROS1等[18]，常用靶向藥物包括吉非替尼、厄洛替尼、奧希替尼、納武利尤單抗、阿法替尼、帕博利珠單抗等。第1代TKI用于EGFR敏感的NSCLC，出現耐藥后可使用奧希替尼或阿來替尼等第3代TKI替換。帕博利珠單抗聯合化療用于EGFR陰性和ALK陰性的轉移性非鱗狀NSCLC的一線治療。KRAS抑制劑AMG 510治療NSCLC的Ⅰ期臨床試驗顯示，34例患者的疾病控制率高達96%，總體反應率高達48%[19]。2020年2月，國內上市了第1個用于小細胞肺癌的靶向藥物阿替利珠單抗，聯合化療用于一線治療。

2.6 腎癌

腎細胞癌為起源于腎實質泌尿小管上皮系統的惡性腫瘤，又稱腎癌，占腎臟惡性腫瘤的80%～90%。其中，腎透明細胞癌占腎癌發病率的60%～85%[20]。截至2019年底，FDA已先后批準12種靶向藥物用于晚期腎癌，分別為厄洛替尼、舒尼替尼、索拉非尼、培唑替尼、西羅莫司、依維莫司、貝伐珠單抗、阿昔替尼、卡博替尼、侖伐替尼、納武單抗、Aldesleukin。主要治療靶點為VEGF、血小板衍生生長因子（PDGF）、轉化生長因子α（TGF-α）。國內首先考慮TKI用于不能手術的晚期腎癌[21]。此外，FDA還批準帕博利珠單抗聯合阿昔替尼用于晚期腎透明細胞癌的一線治療。

2.7 胃癌

胃癌的初期癥狀較輕微，故不少胃癌患者確診時已為中晚期。目前獲批用于晚期胃癌靶向治療的藥物有曲妥珠單抗、雷莫蘆單抗、帕博利珠單抗和阿帕替尼[22]。曲妥珠單抗聯合化療為HER2陽性胃癌患者的一線療法，雷莫蘆單抗和帕博利珠單抗被FDA批準用于晚期胃癌的二線治療，阿帕替尼和納武利尤單抗在我國主要用于胃癌的三線姑息治療[23]。

2.8 結直腸癌

大多數結直腸癌開始時只表現為結腸壁上的微小、良性增生，若息肉未得到及時治療，可轉變成癌。晚期結直腸癌患者可通過靶向藥物輔助治療，以延長生存時間[24]。可實現治療的靶點有VEGF，VEGFR，EGFR，PD-1，BRAF等[25-26]。截至2020年4月，國內外已獲批的靶向藥物有西妥昔單抗、帕尼單抗、瑞戈非尼、呋喹替尼、阿柏西普、雷莫蘆單抗、貝伐珠單抗、納武利尤單抗、康奈非尼、伊匹單抗等。FUKUOKA等[27]研究顯示，33%的結直腸癌患者取得了客觀緩解。因此，瑞戈非尼聯合PD-1單抗的治療方案受到了廣泛關注，瑞戈非尼聯合納武利尤單抗治療轉移性結直腸癌的Ⅲ期臨床試驗亦隨之啟動。

2.9 多發性骨髓瘤

多發性骨髓瘤為骨髓漿細胞惡性增殖性疾病，可破壞骨骼和腎臟及機體的造血功能[28]。活動性骨髓瘤的首選治療方案為藥物聯合治療，一線治療靶向藥物為硼替佐米和來那度胺[29]。有研究顯示，埃羅妥珠單抗、來那度胺和地塞米松聯合治療能提高患者的反應性和延長其無病生存期[30]。

3 納入國家醫保目錄的腫瘤靶向藥物

近年來，越來越多的靶向藥物經過談判降價，按乙類支付進入我國醫保。截至2020年底，共有47種腫瘤靶向藥物納入國家醫保（見表1），較2017年多了28種。其中，2020年較2019年新增腫瘤靶向藥物10種，分別為伊尼妥單抗、替雷利珠單抗、特瑞普利單抗、卡瑞麗珠單抗、氟馬替尼、阿美替尼、澤布替尼、達拉非尼、曲美替尼、侖伐替尼。

表1 進入我國醫保目錄的47種腫瘤靶向藥物（截至2020年底）Tab.1 The 47 anti-tumor-targeted drugs listed in China′s NRDL（as of 2020）

4 中美兩國抗腫瘤靶向藥物上市情況及適應證比較

截至2020年底，FDA獲批上市的靶向藥物超過100種（見表2）。其中，只有27種屬單克隆抗體，其余均為小分子靶向藥物；我國NMPA共批準了49種腫瘤靶向藥物，較2017年底增加了26種，新上市的靶向藥物覆蓋肺癌、淋巴瘤、黑色素瘤等10余種腫瘤適應證。自2008年第1個國產腫瘤靶向藥物尼妥珠單抗上市以來，目前已有14種國產原研靶向藥物獲批上市，分別為埃克替尼、阿帕替尼、西達本胺、安羅替尼、吡咯替尼、呋喹替尼、特瑞普利單抗、替雷利珠單抗、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、氟馬替尼、尼拉帕利、阿美替尼等。

表2 中國與美國上市的腫瘤靶向藥物（截至2020年）Tab.2 Anti-tumor-targeted drugs approved for marketing by NMPA and FDA（as of 2020）

部分在中國上市的進口靶向藥物獲批的適應證與FDA不同（見表3）。當國內上市的抗腫瘤藥物不能滿足患者的用藥需求，或無更好治療手段等特殊情況時，在一定條件下經過醫師和藥師的指導可超說明書用藥，或采購其他國家或地區的藥物進行治療。

表3 NMPA與FDA批準用于不同病種的靶向藥物Tab.3 Anti-tumor-targeted drugs with different indications approved by NMPA and FDA

續表2 中國與美國上市的腫瘤靶向藥物（截至2020年）Continued Tab.2 Anti-tumor-targeted drugs approved for marketing by NMPA and FDA（asof 2020）

5 小結

隨著癌癥治療臨床實踐的快速發展，腫瘤醫學正向個體化、精準治療的方向轉變。靶向藥物得通過檢測基因靶點制訂個體化治療方案，較傳統化療療效好、安全性高，已成為近年來腫瘤醫學的研究熱點。近年來，在國家政策的推進下，國內批準上市的腫瘤靶向藥物數量越來越多，納入國家醫保目錄的靶向藥物數量亦大幅提升。然而，目前上市的抗腫瘤藥物仍不能完全滿足腫瘤患者的用藥需求。同時，大量新藥和新適應證的獲批，使得合理用藥（安全性、有效性、經濟性、適宜性）也面臨挑戰。因此，組建多學科團隊，依據循證醫學證據，精準用藥，以實現療效最大和不良反應最低。